植入式药物缓释系统局部间质化疗的研究进展

1、植入（注入）式药物缓释系统局部间质化疗的研究进展第二医学附属第九人民医院口腔颌面外科综述张志愿审校摘要 将一定的赋形剂负载抗癌药物成缓释系统，经不同方式植（注入）肿瘤或瘤周组织间质中，或直接植入肿瘤术后瘤床，实施局部化疗，提高局部药物浓度，降低全身毒副反应。可用于保存外形和功能而代替手术疗法，尤其适用晚期肿瘤有和瘤床植入预防肿瘤术后复发。口腔肿瘤大多位置表浅，便于作间质化疗缓释系统的植入，应为植（注）入式缓释系统局部间质化疗的最佳适用区域。抗肿瘤药物 缓释系统 间质化疗肿瘤化疗1 引言化疗存在的最大问题是其系统性毒副反应，即抗癌药物在肿瘤细胞的同时对机体的重要（如肝、肾等）或系统（如造血系统）

2、产生类似的破坏作用，以致于当机体发生明显毒副反应而重负被迫中断化疗。长期以来，人们一直致力于提高药物在肿瘤的局部浓度，降低系统性毒副反应的尝试和研究。动脉介入的区域性化疗的应用，使得肿瘤组织获得高浓度的“第一通路”的效应，即药物首先到达肿瘤部位发挥作用，但药物最终还是通过静脉回流加入体循环，也就是说高浓度药物通过肿瘤便弥散到体循环，所谓高浓度只是瞬间，药物到达体循环后同样对机体的各系统或产生毒副作用。单克隆抗体的兴起曾使人们觉得肿瘤的特异性靶点给药似乎很快就能实现，但实践证明目前所能获得的，不能肿瘤细胞。其他有关靶向给药的研究尚处于实验性阶段。鉴于上述背景， 二十世纪九十年代初期限， 就有学者

3、开始引入间质化疗（ erstitial）的概念1，2，即将抗癌药负载于可降解或不可降解的赋形剂成药物缓释系统，经不同方式植入（注入）肿瘤组织、瘤周组织的间质中或肿瘤切除后的瘤床，从而起到局部持久化疗的目的，降低了系统毒副反应，起到了类似靶点给药的目的。随着赋形材料的开发和应用的推进，植入（注入）式药物缓释系统日趋完善，植入（注入）式药物缓释系统局部间质化疗便逐步成熟并应用于临床。2 植入（注入）式缓释系统的种类、药物导入途径目前，植入（注入）式缓释系统主要有三大类，、3-8。前两者的赋形剂（载体）主要属不可吸收性材料，药物可经合理配和比直接添加到骨水泥中而成为骨水泥系统，将药物以粉剂形式加入陶

4、瓷中心的孔洞或以浸泡、冻干方式吸附在陶瓷的微孔中而成为生物陶瓷系统。不可吸收性缓释系统主要应用于骨肿瘤切除后需行关节置换或骨缺损人工材料修复者，药物持久而缓慢。不言而喻，这种缓释系统的导入是随人工假体经手术植入。聚酯高分子系统可以根据需要成性胶状物或固体，前者主要经注射法导入组织间质中，后者可以手术切开埋植或经由穿刺针直接行“固体注射”法注入组织中（即将固体缓释药物成直径同穿刺针头内径或内芯直径聚酯高分子系统生物陶瓷系统即 PMBM 骨水泥系统chemotherapy单克隆抗体特异性不高只是一过性相等的棒状，在穿刺针的引导下由内芯将棒状药物导入组织间质）3，9，10。3 植入（注入）式药物缓释

5、系统局部间质化疗的应用31 作为手术的替代治疗或性治疗Yapp DT 等11利用荷瘤小鼠的模型，以载 cDDP 可降解性缓释系统局部植入与静脉和腹腔注药途径进行药效学比较研究认为局部植入缓释系统较其他两种途径为优。Jackson JK、Harper E 和Walter KA 等6，12，13分别用负载紫杉醇（Paaxel，商品名 Taxol）植入性缓释系统对癌、肺癌和胶质瘤的动物模型进行瘤内注入（植入），均取得了理想的抑瘤率。特别值得一提的是：Kraus S 等3将植入（注入）式缓释系统局部间质化疗直接用于临床，他们了 23 例体表鳞状细胞癌，经由 5-FU 凝胶缓释系统瘤内注射行间质化疗，每

6、周一次，持续四周，四个月后经病理证实 22 例肿瘤完全消退。这一疗效令人鼓舞。兽医学家 Theon AP14曾将间质化疗用于动物肿瘤的治疗取得满意疗效。综合诸多学者的研究，大概可以得出这样的结论：将植入（注入）式缓释系统局部间质化疗，可以提高药物的局部浓度，降低药物的系统毒副反应，对一些希望保存外形和功能的患者是一种理想术替代疗法，对晚期肿瘤的性治疗更为适用。32 作为放疗的增敏实践证明，许多药物可以改变肿瘤组织对放射治疗的敏感性，如卤化嘧啶及其类似物BrdUrd（5-溴脱氧尿核苷）及 IdUrd（碘苷）。其机制是 BrdUrd 或 IdUrd 可以和胸腺嘧啶脱核苷竞争同细胞中的 DNA 发生

7、结合，从而使肿瘤细胞发生放射性致敏，这类药物调谓之放射增敏剂（）。放射治疗是主要作用于瘤区的靶点治疗，并且治疗周期较长，如果全身（静脉）给予放射增敏剂在局部难以得到应有的浓度，而大量给药又会产生严重的毒副反应。将放射增敏剂成植入（注入）式缓释系统局部使用则可使这一问题得以解决9、，10。另外，一些化疗药物本身也有放射增敏作用。化疗药物的不是化疗作用同放疗作用的简单累加，而是在药物的作用下，肿瘤组织对放疗的敏感性提高了数倍乃至数十倍，最终使协同疗效获得了极大的提高。基于同样道理，有将具有放疗增敏的化疗药物 cDDP成植入（注入）式缓释系统瘤区局部应用，既降低了化疗药物本身的全身毒性，又获得了理想

8、的增敏效应15-17。33 作为热疗的增敏，热疗不仅能破坏肿瘤细胞，促进细胞凋亡，热疗本身即同放疗和化疗具有协调作用。Kitamura K 等18将恶性黑色素瘤动物模型分为两组，分别以静脉给予 cDDP 和瘤区注入 cDDP，同时施以局部热疗，结果显示：局部给予 cDDP组的热疗效应得到明显提高，药物的肾性和肿瘤血行转移率明显降低（P0.01）。为配合热疗获得持久的增敏作用并降低 cDDP 的毒性，Graeber IP 等19将 cDDP凝胶缓释系统瘤内注入，降低了 cDDP 本身的毒副反应，提高了热疗效应。34 手术后瘤床植入预防肿瘤复发成可注入性热效应对肿瘤的治疗作用已经得到的公认radi

9、osensitizing drug对于无法完整切除的或疑有肿瘤细胞局部种植者，在术后瘤床中植入载有抗癌药物的缓释系统，对预防肿瘤术后复发有重要意义。Brem H 等1将 BCNU（司汀）制备成固体缓释系统植入脑内恶性胶质瘤术后的瘤床，取得满意疗效。有学者认为，4 小结和展望众多学者研究业已证实，植入（注入）式缓释系统局部间质化疗可以提高局部浓度，降低系统性毒副反应，其疗效令人鼓舞，是一种行之有效的局部化疗方法，并且已开始用于临床。该方法尤其适用于希望保存外形的功能而手术的患者、晚期肿瘤的性治疗和手术后瘤床植入预防灶复发。口腔颌面部大多位置表浅、外露和直观，易于作间质内缓释系统的植入，便于作疗效

10、的临床评判，实为植入（注入）式缓释系统局部间质化疗的最佳适用区域。此外，过去研究主要是单一药物缓释系统，设想根据肿瘤细胞动力学及增殖和生长的特点合理选择联合药物缓释系统或不同药物缓释系统按照细胞周期的时相切期植入可能会获得更理想的疗效。参考文献1Brem H, Mahaley S Jr, Vick NA et al. J Neurosurg,1991,74(3):441-4462Tamargo RJ, Myseros JS, Epstein JI, et al. Cancer Res,1993,53(2):329-3333Kraus S, Miller BH, Swinehart JM, et

11、 al. J Am Acad Dermatol,1998,38(3):438-4424Mlli S,lio P.J Bone JoSurg,1993,74B(suppl2):2085Bajpai PK, Benhuzzi HA.J Biomed Mater,1988,22(12):1245-12666Jackson JK, Gleave ME, Yaet al.Cance Res,2000,60(15):4146-41517Eliaz RE, Kost J. J Biomed Mater Res,2000,50(3):388-3968Negrin CM, Delgado A, Llabres

12、M, et al. Biomaterials2001,22(6):563-5709Dorion A, Yapp DTT, Olivarea M, et al. Cancer Res,1999,53(1):3677-368410Yuan X, Fahlman C,Tabassi K, et al. Cancer Biother Radiopharm,1999,14(3):177-18611Yapp DT, Lioyd DK, Zhu J, et al.ancer Drugs,1998,9(9):791-79612Harper E, Dang W, Laus RG, et al. Clin Can

13、cer Res, 1999,5(12):4242-424813Walker KA, Kahan MA, Gur CA, et al. Cancer Res, 1994,54(8):2207-221214Theon AP. Vet Clin Nirt Am Equine Pract,1998,14(3):659-67115Yapp DT, Lioyd DK, Zhu J, et al.J Radiat Oncol Biol Phys,1997,39(2):497-50416Yapp DT, Lioyd DK, Zhu J, et al.J Radiat Oncol Biol Phys,1998,42(2):413-42017Ning S, Yu N, Brown DM, et al. Radiother Oncol,1999,50(2):215-22318Kitamura K,Kuwano H, Matseda H