蛋白结构预测

1、1蛋白质结构预测第1页2蛋白质结构为何如此主要？氨基酸序列只有折叠成特定空间结构才含有对应活性和对应生物学功效DNA 序列蛋白质序列蛋白质结构转录&翻译折叠第2页3为何要研究蛋白质结构?生物体中许多主要功效由蛋白质完成分析蛋白质结构、功效及其关系是蛋白质组计划中一个主要组成部分已知序列蛋白质数量与已测定结构蛋白质数量差距正逐步拉大第3页4为何要研究蛋白质结构?分析蛋白质结构有利于药品设计研究有利于了解蛋白质相互作用，这对于生物学、医学和药学都是非常主要第4页5蛋白质结构预测MADWVTGKVTKVQNWTDALFSLTVHAPVLPFTAGQFTKLGLEIDGERVQRAYSYVNSPDNP

2、DLEFYLVTVPDGKLSPRLAALKPGDEVQVVSEAAGFFVLDEVPHCETLWMLATGTAIGPYLSILRLGKDLDRFKNLVLVHAARYAADLSYLPLMQELEKRYEGKLRIQTVVSRETAAGSLTGRIPALIESGELESTIGLPMNKETSHVMLCGNPQMVRDTQQLLKETRQMTKHLRRRPGHMTAEHYW The Holy Grail of bioinformatics?第5页6蛋白质结构预测蛋白质序列结构生物学功效从数学上讲，指蛋白质氨基酸线性序列到蛋白质全部原子三维坐标映射自然界存在蛋白质数目有限，蛋白质结构预测是可能第6

3、页7蛋白质结构数据起源X晶体衍射(X-ray crystallography)核磁共振(NMR spectroscopy)低温电子显微镜(cryo-electron microscopy)NMR显微镜第7页8两种主要结构测定方法 X-射线衍射法最准确在体外进行需要结晶蛋白 NMR（核磁共振）较准确在体内不需要结晶限定在小分子量蛋白第8页9克隆/表示/纯化结晶X射线衍射电子密度图蛋白质结构数据起源X射线流程：第9页10第10页11蛋白质结构测定总流程第11页12蛋白质二级结构预测第12页13二级结构预测预测基本依据：每一段相邻氨基酸残基含有形成一定二级结构倾向蛋白质中约85%氨基酸残基处于3种基

4、本二级结构状态（螺旋、折叠和转角）第13页14二级结构预测二级结构预测目标是判断每一个氨基酸残基是否处于螺旋、折叠和转角（或其它状态）之一二级结构态，即三态通常为蛋白质空间结构预测第一步第14页15JPred服务器二级结构预测 输入序列第15页16JPred预测结果螺旋折叠第16页17二级结构预测网站PHD/predictprotein/JPREDpbio.dundee.ac.uk/www-jpred/PSIPREDhttp:/bioinf.cs.ucl.ac.uk/psipred/NNPREDICT/nomi/nnpredict.htmlChou and Fassman/fasta_www/

5、chofas.htm第17页18蛋白质三级结构预测第18页19蛋白质三级结构预测3D预测是可能，因为：序列信息决定三级结构序列相同性 (30%)倾向于结构相同性3D预测是必须，因为：DNA 序列 蛋白质序列 空间结构第19页20蛋白质三级结构预测三种方法同源建模法(Comparative homology modeling)依据蛋白序列与已经结构蛋白比对信息构建3D模型折叠识别法(Threading fold recognition)寻找与未知蛋白最适当模板，进行序列与结构比对，最终建立结构模型从头预测法(Ab initio/de novo methods)依据序列本身来从头预测蛋白质结构第2

6、0页21同源建模法蛋白质三维结构预测主要方法任何一对蛋白质，假如二者序列等同部分超出30%(序列比对长度大于80)，则它们含有相同三维结构蛋白质结构要比序列保守很多第21页22同源模建步骤搜索与目标蛋白序列相同模板蛋白BLAST搜索目标序列与模板序列比对ClustalW/X建立骨架将模板结构叠加起来，找结构保守区域第22页23同源模建步骤构建目标蛋白质侧链旋转异构体库搜索方法等构建目标蛋白质环区从已知环区构象中选择一最优构象优化模型寻找结构中出现异常构象第23页24线索化方法(折叠识别方法)定义：先假设一个特定蛋白构象，然后对这一构象进行评定过程叫线索技术又称折叠识别技术线索化主要思想：对于一目标蛋白，存在远源同源蛋白（序列相同程度25%，但结构相同），则经过搜索与目标蛋白含有相同构象远源同源蛋白，从而建立未知蛋白三维结构大致模型，最终对模型进行评定第24页25从头预测方法依据序列本身来预测其结构能够用来预测任何一个蛋白质是三种方法中难度最大基于一个假设蛋白质折叠为能量最低形式准确率