系统管理员-世卫组织资格预审方案：基本药物优先 制药原料的质量

1、世卫组织资格预审方案：基本药物优先 制药原料的质量 北京，2011年5月 26-27日Deus K Mubangizi先生技术主任1-4: 生物等效性研究临床部分的检查世界卫生组织 提供 给大众的优质药品1Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing2缩略语 ADE= 药品不良事件 BE= 生物等效性 BAL= 生物分析实验室 COA= 分析证书 CRF= 病例报告表 CV= 个人简历CRO=合同研究组织DOB =出生日期ECG=心电图ICF= 知情同意书ID = 身份证明文件IEC = 独立伦理委员会 IRB =

2、 机构审查委员会 GCP = 药品临床试验管理规范GLP = 药品非临床研究质量管理规范QA = 质量保证 RH = 相对湿度 SOP =标准操作程序VRF = 义工记录表WHOPIR =世卫组织公共检验报告 TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing3 在此简报 按WHO-PQ程序进行的CROs /BE研究检验 使用的规范、标准和准则CROs /BE检验的范围和程序观察到的缺陷 摘要和结论 TB药物的生物等效性测试北京，

3、2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing4世卫组织资格预审：BE研究检查EOIWHO 流程SRA* 流程档案 Q/EGMP/GCP/GLP创新非专利药物精简流程PQPQPQ*严格的监管局应用 (档案/SMF/CROMF)APIs,FPPs,BE/CROs/BAL,QCLsTB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 M

4、ay, 2011, Beijing5 世卫组织资格预审：BE研究检查适用范围： 遵守的准则： CROs的GCP, CRO-BAL的GLP 数据验证-数据操作，证明是假： 验证， 临床， 生物分析 检查是针对具体研究的，并非所有研究都要进行检查。 检查由以下事项促成： 评审员提出的请求/关注点-数据太好而不像是真实的 产品的复杂性/关键性-溶解度，多态性 之前遵守CRO的程度 等等. TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijin

5、g6TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing7资格预审方案：检查活动中使用国际规范、标准和准则以确保广泛的适用性药品临床试验管理规范（GCP）实施准则的手册 药品临床试验管理规范（GCP）准则。 世界卫生组织，1995年（WHO技术报告系列，第850号），附件3。 为组织进行体内生物等效性研究的更多准则。 世界卫生组织技术报告系列，第937号，2006年，附件9 编写合同研究组织主要文件的准则。 世界卫生组织，世卫组织技

6、术报告系列，第957号，2010附件7，第271页。 Other guidelines e.g. ICHTB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing8进行临床试验的规定和先决条件议定书 对受试者的保护 研究员的责任 主办方的责任 监控员的责任 安全监控 数据的记录保存和处理 统计和计算 医药产品的处理与问责药品监督管理局的作用进行临床试验的质量保证药品临床试验管理规范(GCP)TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26

7、至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing91.范围 2.术语 3.组织和管理 4.计算机系统 硬件 软件 数据管理 5.房产 6.档案设施 7.临床阶段 为组织进行体内生物等效性研究的更多准则8.临床实验室 9.人事 10.质量保证 11.伦理 独立的伦理委员会 知情同意 12.监测 13.研究员 14.接收，储存和处理研究用药物产品 TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testin

8、g of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing1015.病例报告表 16.志愿者 - 招聘方法 17.饮食注意事项 18.安全、不良事件、不良事件的报告 19.生物材料的样品采集、储存和处理 20.生物分析数据（实验室阶段） 21.文档 22.药代动力学和统计计算 23.研究报告 为组织进行体内生物等效性研究的更多准则TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing11合同研究组织（CROs）

9、的检查GCP/GLP涵盖的所有元素 临床和生物分析 验证数据 在以下国家进行BE检查： 印度（最多） 中国 加拿大 南非 美国2004年至2010年进行了超过50次的GCP检查 结果： WHOPIR 多个不合格-取消和NOC TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing12合同研究组织（CROs）的检查 纽约时报 2007年通常超过2天 从2004年起-包括GCP和GLP的各个方面： 道德因素 协议 志愿者等 数据验证-确定

10、数据的误传 临床部分 诊所、药剂业及相关领域，数据核实 生物分析部分 实验室和数据验证 统计分析 TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing13BE研究的检查：准备在准备检查时，宣读评估报告： -评审员提出的任何验证关注点/请求另请阅读档案中包括提交的BE报告的这一部分。-针对突出“错误”或矛盾， 检查数据-复制已选择的待验证数据。 提前准备和发出计划，以确保能采访到有关人士即实际执行这些任务的人员，而非经理/主管： -确

11、保职称和组织对于这些被采访者是可行的TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing14BE研究临床部分的检查 房产流程注册，筛选，更衣室，检验，物理，心电图，餐厅，娱乐，给药，取样，离心，病房，护士室，保管人，厕所，制药，冷冻机 工作人员： 签名名单-工作人员 抽血师和血站的数量，受试者比率按协议对工作人员进行培训-分钟 调查员和其他：个人简历 志愿者： 银行 号码分配 身份证，参与纪录 DOB证明，地址等 以前参与研究的纪录

12、 研究中的号码-基本原理 付款签名名单 协议： 版本，修订和偏差 内容 赫尔辛基宣言 随机：程序、打印、日期 TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing15BE研究临床部分的检查伦理委员会： 会议通知、议程 纪录 协议和ICF 会议地点、秘书、出席者 付款 一般筛检和IC -批准 筛选（一般？） -有效期 ICF： 签名，日期 保险 语言 源数据： 纳入/排除标准 年龄，身高等 给药表与随机 标签 染血床单和时间，身份证检

13、查 抽血师 命脉 PI和PIIADE 同时服用的药物 样品传输;冷冻样品；离心样品 样品总数，调和 菜单，就餐TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing16BE研究临床部分的检查 药剂： 运送书 接收书 COA 调和配药SOP和记录 注册人（访问、活动、柜子、档案） 温度和RHSOPs 所有活动监测人员： 委任 前，中，后 报告 作职责 QA审计： 前，中，后 报告 TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日

14、世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing17BE研究临床部分的检查 文件审查包括： 受试者总表研究用药品，COAs，问责和配药记录; 试验结果/数据，ECGs和X光片; 日志、登记和记录 培训SOP和记录 参与各项研究的工作人员名单筛选记录（含一般筛检形式和数据） 检查记录 录取志愿者的最终名单 志愿者签名的总表 个人财物、导管插入和撤出 支付验证 膳食和记录，与营养师和餐饮供应商的沟通 托管人报告 检查出的数据 样品传输纪录 药品不良事件报告 同时服用药物 知情同意书 参与

15、研究的志愿者人数的理由人口统计数据与报告与档案产品配药 产品管理 采集血样 病例报告表 TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing18 BE研究临床部分的检查一些值得注意的缺陷TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing19BE研究临床部分的检查CROs

16、中存在的主要问题： 许多人没有对“受规管的市场”进行调查 GCP和GLP规范、要求、执行和遵守的缺乏 IEC不独立-由主办方设置 操作数据 没有可用的源数据/纪录（CROs和主办方） TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing20CRO/BE检验：完整性、存档和文件检索的问题TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB

17、medicines26-27 May, 2011, Beijing21CRO/BE检查：数据完整性不足 源数据不可用或其真实性有问题： 没有 CRFs，在某些情况下还会“失踪” 源数据无法定位以核实VRFs中的条目 不小心被雨水或火灾（“季风”）摧毁 主办方要求由CRO保存数据，而CRO要求主办方保存数据。所有数据和保留样本被视为“过期”而销毁尽管仍在评估这些提交的材料向检查员出示两份ECGs，受试者数量及缩写是不同的，但经证明它们是相同的。 其他ECGs（受试者数量及缩写是不同的）似乎是按单个受试者记录的。检查员复制了超过95份的ECGs，有43份在单期内是按同个受试者记录的。TB药物的生物

18、等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing22以下图片分别是志愿者AND和KRK筛选III和后续ECGs，在检查过程中被复制下来的。在QRS合成形态上，他们并无差异。 Lead III，ECGs筛选，受试者AND Lead III，后续ECG，受试者AND Lead III，ECGs筛选，受试者KRK Lead III，后续ECG，受试者KRK TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品

19、Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing23BE研究临床部分的检查CRO和QA系统的综合观察. SOPs和/或记录缺失： 标签印刷与调和 SOP：对空瓶贴标签/配药，以及返回装满的瓶子 进一步处理样品（离心法等）的SOP 血液抽样的SOP 样品运输的SOP 破坏冷冻事件的SOP 预先研究没有记录/会议纪录 被取代的SOPs（研究时间）没有存档-不再可用 TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medic

20、ines26-27 May, 2011, Beijing24BE研究临床部分的检查观察-QA系统. 蓄意更改受试者代码 源文件与研究报告之间的差异 不记录随机的方法/过程 没有筛选受试者的记录 培训文档不够详细。虽然有初步培训体系，但培训没有记录 培训的SOP是不可控制的（SOPs版本） 在QWE研究中，临时参与研究的人员中，只有3/7的人员是经历了培训的。TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing25BE研究临床部分的检

21、查观察. 主办方主办方责任和参与的缺乏 试验现场（实验室，设备，工作人员， 设施）的评估没有证据-例如，在审计时，CRO可容纳60名受试者，但该研究的设计需要72名受试者。没有任何文件证明，在进行研究之前，主办方能保证其与CRO的适配性。主办方没有委任监测员。 没有执行审计有时，审计在报告发出后执行 没有可用的监测/审计报告。 Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing26BE研究临床部分的检查观察. 伦理委员会（IEC或IRB） IEC在其决策过程中是独立的，得出这样的结论是不可能的。 “独立伦理委员会” 仅审

22、查CRO的协议由主办方设立。 所有的秘书活动，包括主办方提供的“秘书”IEC文件，其中包括会议记录，由主办方保留。IEC会议记录，其中包括研究XYZ，说明了临床研究者也是IEC的秘书之一。TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing27BE研究临床部分的检查观察- IEC . 目前还不清楚IEC会议是否已适当地讨论了研究协议、ICF和相关文件。 目前还不清楚是一个或两个ICFs;不清楚何时召集IEC 协议及有关文件的审查时间

23、较短EC审批表和相应的会议纪录（出席者/缺席者）之间的差异无IEC的SOPs，不会产生一些有关的EC文件。没有招聘方法、广告、筛选同意的“批准”TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing28BE研究临床部分的检查 观察-IEC . 主办方和主要研究员之间签订协议、提交给独立伦理委员会和后续批准，这些都在同一天内完成（2007年3月29日），由此对计划、效率和/或步骤的独立性产生了怀疑。TB药物的生物等效性测试北京，2011

24、年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing29BE研究临床部分的检查观察： 调查产品的处理不当和调和所有研究的不同研究用产品（IPS）的配药活动，都没有产线清洁和操作分离的记录。研究用产品的调和存在差异。测试产品的余额超过购买和给药的合理记录。 -巧合的是，测试产品的超额部分正好对应于比较产品的短缺部分。TB药物的生物等效性测试北京，2011年5月26至27日世界卫生组织 提供 给大众的优质药品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing30BE研究临床部分的检查观察 病例报告表（CRFs） 不仅针对这项研究 CRFs中的错误CRF的实验性参考范围根据实验室的不同而不同。药片外观的描述不正确？ 缺失：实