碳青霉烯酶的时代如何应用碳青霉烯类药物

1、在一个存在碳青霉烯酶时代怎样应用碳青霉烯类药品武汉市儿童医院 重症医学科 陈锋第1页抗菌药品耐药造成美国及欧洲5万死亡/年ONeill J. December 第2页CHINET CRE百分比逐年上升中国感染与化疗杂志. ;8:1-9; ;8:325-333; ;9:321-329;329 *。;10:325-334; ;11:321-中国细菌耐药监测网耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）第3页CRE - 发生率和药敏现实状况当前国内CRE发生率总体不高近年来有上升趋势中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌流行病学和防控策略c

2、hinet数据第4页MDR、XDR、PDR定义 MDR-Multiple-drug resistant, 多重耐药：对3类或以上在抗菌谱范围内抗菌药耐药 XDR-Extensively drug resistant, 广泛耐药：除1-2种抗菌药（主要指多粘、替加）敏感外，均耐药 PDR-Pan-drug resistant，全耐药：对当前临床应用全部抗菌药耐药 CRE=carbapenem-resistant enterobacteriacaeMagiorakos AP, Clin Microbiol Infect ,18: 2684CRE是因为使用碳青酶烯类抗生素而造成？第5页抗生素作为产碳

3、青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染危险原因危险原因碳青霉烯耐药 (n = 53) n (%)碳青霉烯敏感 (n = 53) n (%)P 抗生素使用史24/53 (45.2)10/53 (18.8)0.07抗假单胞菌抗生素25/44 (56.8)12/44 (27.2)0.004二代头孢菌素6/44 (13.6)4/44 (9.0)0.72三代头孢菌素12/44 (27.2)5/44 (11.3)0.06氨基糖甙类9/44 (20.4)3/44 (6.8)0.28喹诺酮类29/44 (65.9)12/44 (27.2)0.001甲硝唑11/44 (25.0)12/44 (27.2)1.00克林霉素6/4

4、4 (13.6)1/44 (2.2)0.12糖肽类27/44 (61.3)11/44 (25.0)0.001碳青霉烯类22/44 (50.0)10/44 (22.7)0.01Falagas ME, et al. J Antimicrob Chemother. ;60:1124第6页先期碳青霉烯类药品治疗并非取得碳青霉烯耐药先决条件以色列一项对298例住院患者筛查发觉，KPC*携带者中 仅18%使用过碳青霉烯类药品 Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. Apr;74(4):344-9. 18%曾使用过*KPC，产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌82%未使用过碳青霉烯类药

5、品使用情况第7页碳青霉烯类应用所致耐药问题远低于其它药品一项对产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)株进行研究，结果提醒：多数产KPC感染患者既往多接收喹诺酮或酶抑制剂复合制剂治疗；而使用碳青霉烯类百分比仅为20%，远低于其它药品百分比Bratu Arch Intern Med ；165：14301435第8页暴露于不一样抗生素抑制浓度后blaKPC RNA表示没有显著差异暴露于亚抑制浓度、MIC和高抑制浓度抗生素后blaKPC RNA表示情况暴露于抗生素后，blakpc RNA表示仅有细微改变，尤其是国内耐药常见铜绿和肺克。横向看，与其它类型抗生素对这些菌株耐药表示没有显著差异注：与未处理对照组

6、相比（值设为1）， blaKPC RNA表示量增加了数倍。IPM, 亚胺培南; MEM, 美罗培南; ETP, 厄他培南; DOR, 多利培南; TZP, 哌拉西林/他唑巴坦; CAZ, 头孢他啶; FEP, 头孢吡肟; CIP, 环丙沙星; GEN, 庆大霉素; TGC替加环素; AZM, 阿奇霉素。ND, 未测定； ：表示与对照组相比无改变Roth AL, et al. J Antimicrob Chemother. Dec;68(12):2779-85. 碳青酶烯暴露造成KPC流行说法没有依据第9页氟喹诺酮类和头孢类抗生素应用是对碳青霉烯类抗生素不敏感主要原因对37株从未使用过碳青霉烯治

7、疗住院患者分离出碳青霉烯类不敏感铜绿假单胞菌分析显示：12例患者仅接收过内酰胺类抗生素类治疗10例患者仅只接收过氟喹诺酮类治疗11例患者既接收过氟喹诺酮类治疗又接收过内酰胺类抗生素治疗辜依海. 中华检验医学杂志. ;35(8):716-721第10页头孢菌素类药品用量与G-菌耐药率相关年度头孢菌素类DDDs/万日肺炎克雷伯菌耐药率(%)G-菌平均耐药率(%)35.1715.9821.1345.9317.0821.1446.7621.9027.6847.6222.1527.8866.6928.2034.97r0.92740.9004P0.050.05DDDs=药品总用量/限定日剂量，作为用药频度

8、分析单位对天津市第一中心医院 年抗菌药品消耗量与全院同期细菌耐药性进行分析孙源等.中国药房.;23(6):501-504第11页哌拉西林/他唑巴坦用量与G-菌耐药率相关研究结论周庆涛等铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦耐药率与其DDDs显著相关(r=0.9，P=0.037)头孢他啶耐药率与哌拉西林/他唑巴坦DDDs呈显著正相关(r=1.0，PMIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小时点滴TMIC增加30延长点滴时间或连续给药浓度Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, ; 23(8): 988-91. 时间(h)第19页美平1000mg每隔8小时用0.

9、5、1、2或3小时点滴给药时40%TMIC达标概率 %（TA%）抵达TMIC概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍曼不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4Drusano G. Unpublished. 经许可使用第20页热病推荐美平延长输注时间第21页怎样治疗“耐药”病原菌?当一个抗生素MIC为4, 8, 16, 或32mg/L时

10、，能够使用吗?可能答案 可用于治疗, 但难以确保剂量准确。MIC越高, 越需要剂量准确。较高MIC情况下可能需要TDM。有病例报道使用美罗培南2g q8h联合治疗cIAI MIC 32mg/L (Eur J Clin Microbiol Infect Dis () 25: 257260)第22页碳青霉烯类显著降低患者病死率采取碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.Pitout JDD. Drugs ; 70 (3): 313-333 2.Paterson DL et al. Clinical Infectious Dise

11、ases . ;39:31-7. 使用碳青霉烯类治疗产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为3.7%病死率4/11碳青霉烯类单药治疗1/27喹诺酮单药治疗(环丙沙星)-内酰胺酶抑制剂复合制剂2/4头孢菌素单药治疗2/5未使用适当抗菌药品治疗7/11第23页产ESBL细菌感染教授共识推荐首选碳青霉烯治疗1.中华试验和临床感染病杂志 (电子版 ) 5月 第 4卷 第 2期 2.Pitout JDD. Drugs ; 70 (3): 313-333在Drugs发表一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药品类型

12、一线用药备选取药小区感染厄他培南阿米卡星院内感染美罗培南亚胺培南阿米卡星第24页MDR (多重耐药)铜绿假单胞菌感染联合治疗推荐抗假单胞菌头孢菌素 或碳青霉烯类(美罗培南或亚胺培南)或-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂抗假单胞菌氟喹诺酮类 或氨基糖甙类1.MOORE NM et al. Clin Lab Sci ;24(1):52 2.Am J Respir Crit Care Med, ;171: 388416.第25页39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南HAP培养结果回报后特异性治疗若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯；若碳青霉烯耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/桑福

13、德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.43版热病/桑福德抗微生物治疗指南5.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.;23(4):33233943版最新热病对于多耐菌首选多粘菌素E+碳青霉烯联用热病鲍曼不动杆菌感染：假如碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯第26页MDR鲍曼不动杆菌联合治疗方案推荐碳青霉烯类抗生素+含舒巴坦复合制剂(或舒巴坦)+多西环素碳青霉烯+利福平+多黏菌素或妥布霉素等碳青霉烯联合舒巴坦或含舒巴坦复合制

14、剂、多黏菌素、替加环素等舒巴坦或含舒巴坦复合制剂联合米诺环素(或多西环素)、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等多黏菌素E联合含舒巴坦复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗生素替加环素联合含舒巴坦复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药品、氨基糖苷类抗生素两药联合三药联合中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控教授共识.中华医学杂志.;92(2):76-86.第27页单药vs联合治疗患者死亡率共7项研究对比了单药Vs联合死亡率情况3项研究显示联合治疗显著降低患者死亡率研究联合方案联合治疗死亡率P值(vs.单药治疗)Shields, 碳青霉烯+多粘菌素19%(4/21)P

15、=0.009Kuo 碳青霉烯+氨苄西林/舒巴坦30.8%(8/26)P=0.012Hernndez-Torres多粘菌素+利福平；舒巴坦+氨基糖苷类；替加环素+利福平+多粘菌素/阿米卡星27%(10/27)P0.054项研究显示联合治疗与单药治疗无显著差异其中两项为替加环素单药治疗vs替加环素联合其它药品(死亡率43.1%-57.1%)两项为多粘菌素单药vs多粘菌素联合其它药品Poulikakos P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.;16. DOI 10.1007/s10096-014-2124-9第28页KPC感染联合方案推荐详细药品联合方案推

16、荐以氨基糖苷类抗生素为基础联合方案：首选联合方案：阿米卡星+多粘菌素；其次是：氨基糖苷类抗生素+碳青霉烯类抗生素、氨基糖苷类抗生素+氟喹诺酮类抗生素、氨基糖苷类抗生素+替加环素、庆大霉素+氨曲南、阿米卡星+四环素类抗生素以碳青霉烯类抗生素为基础联合方案：碳青霉烯类抗生素+多粘菌素、碳青霉烯类抗生素+氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素+替加环素、碳青霉烯类抗生素+氟喹诺酮类抗生素以替加环素为基础联合方案：替加环素+碳青霉烯类抗生素、替加环素+氨基糖苷类抗生素以多粘菌素为基础联合方案：多粘菌素+碳青霉烯类抗生素、多粘菌素+替加环素、多粘菌素+氟喹诺酮类抗生素1.Lee GC,et al. Ann

17、Clin Microbiol Antimicrob. Dec 13;11:32.2. Qureshi ZA,et al. Antimicrob Agents Chemother. Apr;56(4):2108-13.3.43版热病/桑福德抗微生物治疗指南43版最新热病/桑福德抗微生物治疗指南对于产碳青霉烯酶革兰阴性菌首选多粘菌素E+碳青霉烯联用第29页产KPC肺炎克雷伯菌感染患者结局按治疗方案组分类Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. ;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：含碳青霉

18、烯2种有效药品B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药品，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不妥A组优于D、E、F 和G组(A组相对于D、E、F和G组P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001)。一项系统回顾，纳入34项研究298例患者进行分析。主要目标是了解不一样治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染临床疗效。5/14单药vs联合治疗KPC-肺炎克雷伯菌系统性回顾分析 含碳青酶烯联合治疗方案更佳第30页指南/教授提议: 碳青霉烯类是经验性治疗MDR菌感染一线选择多重耐药致病菌药品推荐首选备选产ESBL肠杆菌1美罗培南 亚胺培南如耐药： 多黏菌素B铜绿假单胞菌1无体外耐药性 抗假单胞菌青霉素 抗假单胞菌三代头孢菌素 亚胺培南美罗培南妥布霉素环丙沙星氨曲南无体外耐药泌尿道感染，通常单一药品有效 抗假单胞菌青霉素 抗假单胞菌三代头孢菌素 头孢吡肟亚胺培南美罗培南抗假单胞菌氨基糖苷类 环丙沙星氨曲南 鲍曼不动杆菌2碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）+ 舒巴坦 （给药剂量依据MIC值调整）多黏菌素+