病理生理学肝功能不全

1、肝功效不全 Hepatic insufficiency病理生理学教研室 王方岩1第1页Contents1概 述2肝性脑病3肝肾综合症2第2页第一节 概述3第3页正常肝脏功效代谢：糖、蛋白、脂肪分泌：胆汁合成：蛋白质、凝血因子生物转化：药品、毒物、激素等免疫：产生Ig和补体；Kupffer细胞 第一节 概 述4第4页一、肝脏疾病常见病因 生物性原因：病毒 5第5页一、肝脏疾病常见病因 生物性原因：病毒 6第6页一、肝脏疾病常见病因 生物性原因：病毒、细菌、寄生虫等7第7页一、肝脏疾病常见病因 生物性原因：病毒、细菌、寄生虫等 理化性原因：毒物、药品、酒精等8第8页长江污染图9第9页10第10页一

2、、肝脏疾病常见病因 生物性原因：病毒、细菌、寄生虫等 理化性原因：毒物、药品、酒精等 遗传性原因：肝豆状核变性铜盐从容环11第11页 生物性原因：病毒、细菌、寄生虫等 理化性原因：毒物、药品、酒精等 遗传性原因：肝豆状核变性 免疫性原因：原发性胆汁性肝硬化 营养性原因一、肝脏疾病常见病因12第12页二、肝功效不全hepatic insufficiency13第13页二、概 念肝功效不全肝功效衰竭14第14页肝功效不全（hepatic insufficiency)肝功效不全黄疸、出血、继发感染、肾功效障碍、肝性脑病等代谢、分泌、合成、解毒与免疫功效障碍肝脏细胞损伤15第15页肝功效衰竭（hepa

3、tic failure)常伴有肝性脑病和肝性肾衰肝功效不全晚期阶段16第16页1. 低血糖 糖代谢障碍：低血糖 蛋白质代谢障碍：低蛋白血症 肝糖原贮备降低 G-6-P酶活性降低糖原分解障碍 胰岛素增加 低血糖(一) 物质代谢障碍17第17页1. 低血糖 糖代谢障碍：低血糖 蛋白质代谢障碍：低蛋白血症 白蛋白(albumin)降低，球蛋白(globulin)增加，二者比值 (A/G)小于1，提醒有慢性实质性肝损害。低白蛋白血症 18第18页1. 低血糖 糖代谢障碍：低血糖 蛋白质代谢障碍：低蛋白血症 当肝功效受损时，肝内脂肪氧化障碍或脂肪合成增多，而又不能有效地运出，中性脂肪在肝细胞内堆积造成脂

4、肪肝。 脂代谢障碍19第19页 门脉高压 血浆胶体渗透压降低 淋巴循环障碍 钠水潴留1.腹水(二) 水电解质代谢障碍 2.低K+ADS 3.低Na+ADH幻灯片 2320第20页肝性腹水21第21页(三) 胆汁分泌排泄障碍22第22页黄 疸23第23页 出血、DIC：凝血因子合成降低(四) 凝血功效障碍24第24页 药品代谢障碍 解毒功效障碍 激素灭活功效减弱(五) 生物转化功效障碍胰岛素、ADS、ADH、雌激素25第25页蜘蛛痣肝 掌26第26页(六) 免疫功效障碍1. 低血糖 糖代谢障碍：低血糖 蛋白质代谢障碍：低蛋白血症 kupffer细胞激活 kupffer细胞功效障碍 肠源性内毒素血

5、症27第27页第二节 肝性脑病Hepatic encephalopathy, HE28第28页肝性脑病1概念、分类与分期2发病机制3治疗标准29第29页肝性脑病（hepatic encephalopathy,HE)继发于严重肝脏疾病，以意识障碍为主要临床表现神经精神综合征。概念30第30页分类一 A型：为急性肝衰竭相关脑病 B型：门体旁路相关不伴有固有肝细胞疾病 C型：肝硬变伴门脉高压或门体分流31第31页proteinNH3NH3urea内源性外源性分类二32第32页内源性外源性急性重症肝炎 有门体分流疾病病因诱因没有大多数病例有病程急性发作慢性、重复发作血氨常不升高常升高预后不良，死亡率达

6、80%很好A型B、C型33第33页Clinical manifestation显著异常极慢波 深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过分。神志完全丧失，不能唤醒 四期幻灯 36有异常波形,对称性慢波 各种神经体征连续或加重以昏睡和精神错乱为主 三期幻灯片 35特征性异常对称性慢波 有显著神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及Babinski征阳性等。扑翼样震颤存在。可出现不随意运动及运动失调。以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主 二期幻灯片 34多数正常可有扑翼(击)样震颤轻度性格改变和行为失常 一期幻灯片 33脑电图 神经体征 精神状态 分期34第

7、34页一期（前驱期）35第35页二期（昏迷前期）36第36页三期（昏睡期）37第37页肝性昏迷 (hepatic coma)四期（昏迷期）38第38页 氨中毒学说假性神经递质学说-氨基丁酸学说氨基酸失衡学说HE二、肝性脑病发病机制39第39页一、氨中毒学说 ammonia intoxication hypothesis 理论依据 80%HE患者血氨或脑脊液氨增高 慢性肝病患者摄入高蛋白饮食、含胺药品 常诱发HE HE患者脑电图改变与血氨浓度相平行降氨治疗有效动物试验临床发觉40第40页血氨生成血氨去除血氨1、血氨增高原因 去除不足 生成增加41第41页鸟氨酸循环尿素 血氨去除不足42第42页肝

8、脏合成尿素鸟氨酸循环 OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS： 氨基甲酰磷酸合成酶 尿素NH3NH3ATP2ATP43第43页肝受损ATP肝内酶系统底物缺乏鸟氨酸循环障碍血氨升高44第44页肠道 (75%) 肾 肌肉 血氨生成增加45第45页 肠道产氨增加上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加46第46页 肠道产氨增加肠黏膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空肠道细菌生长活跃氨产生增加47第47页治疗：新霉素（抑制肠道菌群）48第48页 肠道产氨增加碱中毒NH3 易经过血脑屏障，不易排出NH4+ 不经过血脑屏障，易排出NH3 NH4+H+OH-49第49页便秘患者要灌肠能够用肥皂水吗？治疗：纠正碱中毒

9、乳果糖50第50页 肝肾综合症时，尿素排出障碍，经过尿素肝肠循环，抵达肠道，在尿素酶作用下，分解产氨51第51页谷氨酰胺 NH3 肾脏产氨增加H2CO3CAH+NH4+Na+NH4+NH3肾血管小管腔肾小管上皮细胞NH3酶+H+NH4+52第52页碱中毒或应用了碳酸酐酶抑制剂，可引发血氨升高 肾脏产氨增加53第53页 肌肉产氨增加 肌肉活动增加，腺苷酸分解增加，产氨增加54第54页总结：血氨增高原因去除降低 尿素合成降低生成增加 肠道（75% ） 肾 肌肉55第55页 氨使脑内神经递质发生改变 干扰脑组织能量代谢 氨对神经细胞膜作用 2、氨对脑毒性作用56第56页兴奋性神经递质、抑制性神经递质

10、57第57页葡萄糖丙酮酸乙酰辅酶A草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酰胺NH3ATPNH3谷氨酸NADHNAD胆碱乙酰胆碱丙酮酸脱氢酶-氨基丁酸NADHKGDH58第58页兴奋性神经递质降低：谷氨酸、乙酰胆碱，抑制性神经递质增加：谷氨酰胺、-氨基丁酸氨中毒时：谷氨酸先增加后降低 氨对脑内神经递质影响59第59页葡萄糖丙酮酸乙酰辅酶A草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酰胺NH3ATPNH3谷氨酸NADHNAD胆碱乙酰胆碱丙酮酸脱氢酶NH3-氨基丁酸NADHKGDH60第60页抑制丙酮酸脱氢酶，使三羧酸循环停滞，ATP生成降低-酮戊二酸消耗增多，影响三羧酸循环，ATP生成降低NADH消耗增多ATP

11、消耗增多 氨对脑能量代谢影响61第61页 氨对神经细胞膜作用细胞Na+-K+ ATP酶Na+Na+K+K+NH362第62页氨中毒学说总结:尿素AANH3NH3NH3鸟AA瓜AA精AA尿素NH3 干扰能量代谢改变神经递质抑制神经细胞膜肾脑体循环肝肠侧支循环其它组织产NH363第63页二、GABA 学说 GABA hypothesis 学说基础 HE时，GABA能神经元抑制性活动增强64第64页65第65页GABA-BZ受体是一个复合体包含GABA受体BZ受体Cl-通道66第66页Cl-67第67页 HE主要临床表现是意识障碍 维持清醒意识脑结构基础是什么？脑干网状结构上行激动系统三、假性神经递

12、质学说 （False neurotransmitter hypothesis）68第68页脑干网状结构上行激动系统与觉醒69第69页正常神经递质：去甲肾上腺素 多巴胺70第70页 肝性昏迷发生是因为假性神经递质在网状结构 堆积，取代真性神经递质，使神经传递发生障碍，从而引发神经系统功效障碍而造成昏迷。 假性神经递质学说71第71页假性神经递质：苯乙醇胺、羟苯乙醇胺72第72页HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素多巴胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺73第73页苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO苯乙胺酪胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺酪胺苯乙胺

13、74第74页L-dopa治疗肝性脑病？ L-dopa多巴脱羧酶DA-羟化酶NE75第75页 芳香族氨基酸(AAA)增多 支链氨基酸(BCAA)降低氨基酸失衡学说amino acid imbalance hypothesis 苯丙氨酸酪氨酸色氨酸亮氨酸异亮氨酸缬氨酸76第76页1.氨基酸失衡原因 AAA 主要在肝脏代谢 BCAA 主要在肌肉组织代谢 胰岛素 胰高血糖素促进肌肉摄取利用BCAA促进组织蛋白分解释放AAA77第77页2. AAA与肝性昏迷78第78页苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟 化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAABCAA血脑屏障多巴多巴胺去甲肾上腺素苯丙aa酪aa羟化脱羧-羟 化79第79页

14、 血浆氨基酸失衡后果: 使正常神经递质产生受到抑制,并产生大量假性神经递质 治疗: 以BCAA为主氨基酸混悬液80第80页芳香族AA芳香族AA芳香族AA代谢胰岛素胰高血糖素支链AA 胰岛素胰高血糖素 芳香族AA苯丙AA酪AA苯乙醇胺羟苯乙醇胺支链AA其它起源芳香族AA BCAAAAA81第81页 锰 硫醇 短链脂肪酸 酚 吲哚五、其它自学82第82页综合学说:血氨增高胰高血糖素胰岛素谷氨酰胺GABA 转氨酶活性促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、正常递质脑内GABA+谷氨酸自学83第83页三、肝性脑病影响原因氮负荷增加 蛋白饮食、消化道出血、氮质血症、碱中毒血脑屏障通透性增强 缺血、缺氧、感染

15、、饮酒、精神过分担心、高碳酸血症脑敏感性增加 止痛药、镇静药、麻醉药、电解质紊乱、感染、缺氧84第84页四、HE防治基础预防诱因降氨治疗 乳果糖分解成乳酸、醋酸酸透析 应用谷氨酸或精氨酸 抗生素（新霉素）提升正常神经递质 L-dopa纠正氨基酸失衡 氨基酸混悬液（BCAA占总氨基酸量25%，AAA占2%）肝移植85第85页肝移植手术86第86页 患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下

16、恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提醒食道下静脉曲张。试验室检验：胆红素34.2mol/L，血氨88 mol/L。 入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。5天后大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPa，次日再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改进，加用左旋-多巴1周，神志转清醒，住院47天，症状基本消失出院。Clinical Example87第87页第三节 肝肾综合症Hepatorenal syndrome, HRS88第88页概 念 是指肝硬化患者在失代偿期所发生功效性肾功效衰竭及重症肝炎所伴随急性肾小管坏死。89第89页肝性功效性肾功效衰竭 患者肾脏无器质性病变，但肾血流量显著降低，肾小球滤过率降低，而肾小管功效正常。 肝性器质性肾功效衰竭 主要病理改变是肾小管坏