临床流行病非随机对照临床试验

1、山东大学从属省立医院 王翔二一六年三月非随机对照临床研究第1页随机对照临床试验（RCT)是检验某种假设最有力方法，是临床试验金标准。第2页研究目标人群合格研究对象(N)随机抽样随机分配试验组对照组阳性结果阴性结果阳性结果阴性结果第3页采取随机化分组，可使两组具有很好均衡性，可比性强，将各种偏倚降低到最低；研究者按研究目标控制整个试验过程，保证了研究质量，增强结果真实性。若有可能，RCT是最好方法！第4页 全部临床试验都适合RCT吗？1. 早期发觉适宜做手术根治乳腺癌患者，就不适合做手术或非手术治疗RCT2. 冠脉造影确诊有冠脉严重狭窄而适宜作冠脉介入治疗或搭桥治疗冠心病患者，不宜将他们做冠脉介

2、入或非介入性药品治疗RCT第5页 全部临床试验都适合RCT吗？3. 研究口服避孕药与脑卒中关系。（伦理；发生率低）第6页 全部临床试验都适合RCT吗？临床试验以人为研究对象, 很多时候因为客观原因及伦理道德原因, 无法进行随机对照临床试验, 因而怎样恰当应用非随机对照临床研究就显现出其主要价值。第7页非随机对照临床研究一、叙述性研究 病例汇报、病例分析、教授论坛、编者话 二、观察性研究横断面研究、病例-对照研究、队列研究三、临床试验前-后对照研究、交叉对照研究、非随机同期对照第8页一、叙述性研究：概念：研究者将既成事实现成临床资料，加以叙述描写，统计分析，得出结论。第9页一、叙述性研究：分类1

3、. 由果及因：从已取得结果中，分析可能病因或防治办法效果 某医院对婴儿腹泻患者进行病原学分析，发觉1.0%腹泻患儿是因为隐孢子所致，说明孢子虫病是可能病因2. 由因及果：从病因或防治办法观察结果。即某一人群接触了某种有害原因，观察其引发疾病效应。 对吸烟人群随访观察了若干年，了解肺癌发生情况第10页3. 教授评论 各抒己见，百花齐放第11页一、叙述性研究：特点：1. 缺乏对照、存在偏倚，质量难以确保，结论论证力弱 第12页一、叙述性研究：2.临床发觉一些特殊病例或者一些疾病新表型 SARS、艾滋病等发觉，就是经过对特殊病例临床表现描述、分析总结，提出可能是一个新疾病；第13页一、叙述性研究-病

4、例汇报是对罕见病进行临床研究主要形式。对单个病例或10例以下病例详尽临床汇报，包含临床、组织化学、细胞学、免疫学、电镜、遗传学等各方面资料。因为是个例汇报易产生偏倚，在临床试验中仅用于早期重大诊疗办法阐述。第14页一、叙述性研究-病例分析数十例以上，分析临床特点，总结诊治经验；结论有不足。在研究早期或外科重大手术依然是主要伎俩。第15页一、叙述性研究-优缺点优点： 轻易搜集资料，短时间内即可取得研究结果，为临床常见研究方式 患者都给予研究办法，无违反伦理医德 缺点： 无对照组，结果缺乏可比性 研究资料易受偏倚、混杂等原因干扰，所以论证力弱。第16页NMDA脑炎发觉过程第17页NMDA脑炎发觉过

5、程以抗N甲基D天冬氨酸(NMDA)受体脑炎认识和研究过程为例(图2)，Dalmau等1在Ann Neurol杂志上首次报道了一组临床特征类似患者，表现为不一样程度精神异常、意识障碍、记忆障碍、运动障碍、抽搐及自主神经等症状，这些严重可逆性脑病患者试验室检验结果提醒抗NMDA受体抗体()，同时合并卵巢良性肿瘤。年，同一个团体报道了抗NMDA受体脑炎NR1NR2抗体功效2，随即研究逐步对该疾病各种临床特征进行报道，如经典脑电图改变(extreme delta brush pattern)3、晚发型患者特点4、儿童型特点5及孤立精神症状患者6。首次报道4年后(20)，Dalmau等7结合既往研究经验

6、，在Lancet Neurology上反抗NMDA受体脑炎进行了系统性综述，深入推进了该疾病临床诊疗和治疗进展。第18页观察性研究-横断面研究 概念：在某个时点或较短时间内调查和搜集一个特定人群中疾病和健康情况，及其与一些原因相关关系。亦称患病率研究。第19页观察性研究-横断面研究应用范围：1. 了解疾病现况、描述疾病分布： 能够了解特定疾病在某一时间、地点、和人群分布特征。第20页观察性研究-横断面研究2. 了解影响疾病分布和健康情况相关原因 调查中能够了解一些原因与疾病联络，推测病因。第21页观察性研究-横断面研究3. 评价干预（或预防）办法效果4. 为制订合理公共卫生政策提供依据5. 为

7、其它类型流行病学研究奠定基础第22页观察性研究-横断面研究调查类型1. 普查 为了早期发觉病人或感染者，于一定时间内对一定范围人群中每一个组员均进行调查，称之普查。第23页横断面研究-普查优点：全部组员均进行检验，确定调查对象简单缺点：调查对象多，时间短，易发生漏查，调查人员多，能力参差不齐第24页横断面研究-普查 普查适宜在患病率较高人群，又有简便易行、廉价检验伎俩、切实可行治疗方法情况下进行。第25页横断面研究-抽样调查2. 抽样调查 为了对人群某种疾病患病率作出预计，揭示疾病分布规律，只对有代表性即样本人群所进行调查为抽样调查。特点: 以小窥大，以样本预计总体；第26页横断面研究-抽样调

8、查抽样方法：单纯随机抽样系统抽样分层抽样整群抽样第27页观察性研究-横断面研究4. 样本量预计5. 实施：搜集疾病与暴露信息6. 偏倚控制7. 资料分析第28页观察性研究：病例-对照研究一个由果及因回顾性研究。 它是先按疾病状态确定调查对象，分为病例和对照组，然后利用已经有统计，或用调查等方法，了解其发病前暴露情况，并进行比较，推测疾病与暴露之间关系。第29页病例-对照研究设计模式： 研究对象研究对象对照组病例组ED(a)ED(c)ED(b)ED(d)第30页病例-对照研究四格表暴露于某原因 结果累计病例组对照组是aba+b否cdc+d累计a+cb+dN 病例-对照研究第31页病例-对照研究特

9、点：1. 由果及因研究2. 选取一个对照组来支持或拒绝病因假设第32页病例-对照研究应用范围1. 对疾病致病原因及危险原因调查 1854年， 伦敦霍乱流行，John Snow调查了霍乱病例及和未病者暴露状态（是否饮用可疑污染水）来支持他推断。第33页病例-对照研究 19， Border在研究口唇上皮扁平细胞癌与烟草关系时采取了病例-对照研究。 537例口唇上皮扁平细胞癌患者，同时选择了500例无口唇上皮扁平细胞癌人为对照，发觉两组烟草使用率相同（80.5%VS 78.6%）， 但发觉两组人群吸烟方式不一样，病例组中78.5%使用烟斗，而对照组中只有38%，提醒使用烟斗可能与口唇上皮扁平细胞癌相

10、关。第34页病例-对照研究 2. 用于药品有害作用研究 发觉了口服避孕药品易造成血栓形成，雌激素易造成阴道癌，妊娠期使用庆大霉素易致先天性聋哑。第35页病例-对照研究3. 探讨影响疾病预后原因以同一疾病不一样结局，如死亡与痊愈，或并发症有没有，代替病例-对照研究中病例组与对照组，作回顾分析，追溯产生该种结局相关原因。第36页病例和对照选择1. 病例选择： 应该有统一，公认诊疗标准。 消化性溃疡第37页病例和对照选择2. 对照组选择：必须不患有被调查疾病诊疗标准应与病例诊疗标准一致必须有暴露于研究原因可能性必须与病例组匹配，如年纪和性别配对以排除混杂原因； 配比上可1:1； 不宜超出1:4第38

11、页病例-对照研究3. 病例对照起源 病例可起源于人群 另一个起源为参加研究医院全部病例 对照组标准上应与病例组有同一起源，如同一地域、单位、医院。 4. 病例组和对照组应有统一排除和纳入标准避孕药与心梗；吸烟与肺癌第39页病例-对照研究三、样本大小计算四、调查表制订：应把你预计到可疑危险原因都反应在调查表内五、偏倚及控制六、统计分析第40页病例-对照研究优点：1. 适合用于少见病例2. 有很长潜伏期疾病3. 研究短，省人力，省钱，轻易得出结论4. 无伦理问题，对患者无害5. 能够同时调查分析许多原因6. 能够使用病史统计第41页病例-对照研究缺点：有回想偏倚对照选择偏倚，有时选择适当对照非常困

12、难不能确定暴露及非暴露人群发病率第42页观察性研究：队列研究 又名前瞻性研究。被观察人群按其本身是否暴露于可能致病原因或危险原因，自然形成暴露组与非暴露组；研究者对观察人群暴露原因，既不能随机分组分配，也不能加以控制，随访一段时间或多年后，分别确定两个群体中，发生目标疾病例数，并对其进行比较。第43页队列研究Framingham Heart Study 背景：20世纪40年代，心血管疾病是美国人主要死因 大部分美国人认为死于心脏病是不可防止 医学工作者对预防和治疗心血管疾病认识甚少 高血压“无需治疗”是普遍观念 美著名心脏病教授PW White教授：“高血压可能是一个主要代偿机制，我们不应该干

13、预它。” 案例：罗斯福总统因血压过高而死于脑溢血（300/190 mm Hg）。第44页第45页Original Cohort Begun in 1948 Eligible criteria: 30 to 62 years of age Free of cardiovascular Sample size: 5,127第46页第47页第48页第49页第50页第51页队列研究第52页第53页队列研究第54页队列研究第55页第56页队列研究第57页队列研究优点：研究疾病自然史最好方法暴露和结局时序关系清楚可同时研究某一暴露与各种结局第58页第59页队列研究应用： 检验病因假设 研究疾病自然史 描述

14、疾病发病率和死亡率 新药上市后监测第60页临床试验 研究者人为介入疾病自然进程中，经过干预改变某 个原因，探讨该原因对疾病转归影响。第61页临床试验 人群中实施试验性研究，因为对试验条件控制不可能像试验室和动物研究那么严格，所以常称为“试验”，而不是“实验”。第62页临床试验-交叉试验患者间比较：RCT.本身前后比较第63页交叉试验 同一受试者接收两种办法或药品治疗，最终将结果进行比较。 试验分两个处理阶段，两个阶段之间有一个洗脱期，使第一阶段处理效应完成消失，然后再进行第二阶段处理。第64页交叉试验设计模式：研究对象乙组：方案B甲组：方案A方案B方案A洗脱期洗脱期第65页交叉试验方案A 方案

15、B累计有效无效有效aba+b无效cdc+d累计a+cb+dN第66页交叉试验优点 每位受试者都先后接收两种方案处理，得到两种结果，故可降低样本量 患者本身先后做了两种疗效比较，因而消除了个体差异第67页交叉试验缺点： 应用范围受限，只能用于慢性复发性疾病对症治疗 用药周期长，患者失访、退出、依从性降低等事件概率增加 若患者症状不复发，如哮喘，则第二周期开始远远超出洗脱期，拖延了研究周期第68页临床试验：前-后对照研究 两种不一样处理办法或两种治疗方法，在前-后两个阶段分别应用于被观察对象，然后对其结果进行比较，而不是同一办法重复。第69页前-后对照研究设计模式研究对象D第一个办法洗脱期第二种办法DDD结果1结果2第70页前-后对照研究 因为同一组病例先后作为治疗组和对照组而接收治疗，可确切判断每例患者对研究原因和抚慰