以组胺H3受体为靶标的药物开发课件

1、以组胺H3为靶标的药物开发胡 锋组胺受体简介 目前已经发现了四种组胺受体H1、H2、H3和H4，这些受体都是G蛋白偶联受体，主要集中在中枢和周围神经系统当中，在一些非神经细胞中也有表达。20世纪80年代就发现组胺可抑制大鼠的自身大脑皮层的组胺的合成和释放，而用H1和H2的激动剂或者拮抗剂对这种现象没有影响，所以考虑有新型组胺受体的存在。选择性激动剂R- （）-甲基组胺和拮抗剂噻普酰胺的出现使得从药理上确认可H3受体（H3R）的存在，1999年成功克隆认清了H3R的结构。 H3R主要分布在大脑个区域。H3R结构 H3R为445个氨基酸组成的G蛋白偶联受体，与其他G蛋白偶联受体的同源性仅为31%，

2、与H4R同源性为60%，大鼠和人的H3R同源性高达93.5%，在跨膜区仅有5个氨基酸的差异。大鼠有 H3（445）、H3（413）、H3（397）和H3（410），即H3A、H3B、 H3C和H3T四种亚型。 在组胺的各型受体中，对H1R和H2R的研究最为深入； H1R拮抗剂如特那非定、阿司咪唑等作为经典的抗过敏药物广泛应用于临床，H2R拈抗剂如雷尼替丁、西米替丁等用于治疗胃酸分泌过多，在某些皮肤病的治疗中也有一定作用。自1999年成功克降H3R分子以来，对H3R在中枢和周围神经系统分布广泛并发挥多种生理功能，研究H3R并开发其选择性配体已成为当前组胺受体研究领域的热点。H3R的信号传导机制H

3、3R有以下几种信号传导途径：1、通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶，从而抑制环磷酸腺苷（cAMP）的产生。2、H3R不与磷脂酶C偶联，但通过PTX敏感性G蛋白可激活P44/P42丝裂原激活蛋白激酶，启动MAPK途径，在神经元可逆性上发挥重要的作用。3、激活心脏肾上腺素能神经末梢的抑制性异身受体H3R，可抑制Na+/H+交换，减少心肌缺血时NA的释放，从而保护心脏。4、通过Ca+/钙调蛋白和cAMP依赖性蛋白激酶途径来调节组胺的合成。组胺的体内合成和代谢图一：组胺的体内合成和代谢过程 组胺酸通过组氨酸脱羧酶（HDC）脱羧，在神经元的突出释放，通过组胺的转甲基酶（HNMT）代谢成1-甲基组胺而失活。然后

4、通过单胺氧化酶B（MAO B）和醛的脱氢酶（ALDH）生成1-甲基咪唑乙酸。H3R与各种神经递质图二 H3R与各种神经递质H3R早期的一些配体图三 H3R早期的一些配体P3H信号通路的图示Biochem. Pharmacol. 2007, 73, 11951204.图五 P3H信号通路的图示咪唑衍生的H3受体的拮抗剂和反向激动剂拮抗剂化合物16作为治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）的药物进入二期临床试验；化合物21发现对CYP450有抑制作用。 认知功能紊乱疾病：老年痴呆（AD），精神分裂症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）【FUB-UCL-INSERM】对H3R具有高亲和度Ki =0.18nM

5、能提高学习和记忆功能非咪唑类，能提高学习和记忆能力，还发现对精神分裂有治疗作用2008年6月进入二期临床。认知功能紊乱疾病：老年痴呆（AD），精神分裂症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）【Abbott 雅培】Ki=2nM，生物利用度和选择性不好PKi=8.6，有肺部的毒性PKi=9.4，相对低的脑渗透率Ki=1.35nM（hH3R），生物利用度好，无CYP450抑制。43 【PKi=9.3（hH3R）】和44，生物利用度好，无CYP450抑制，但药代动力学特征不好。认知功能紊乱疾病：老年痴呆（AD），精神分裂症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）【GlaxoSmithKline葛兰素史克】Lead

6、compoundPKi=9.9【hH3R】，好的药代动力学特征，2005年进入一期临床治疗痴呆症，和进入二期临床治疗嗜睡症，结果没有公布。认知功能紊乱疾病：老年痴呆（AD），精神分裂症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）【Merck/Banyu 默克/万有】MK-0249正在二期临床治疗AD和ADHD，但结构没有公布。认知功能紊乱疾病：老年痴呆（AD），精神分裂症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）【Pfizer 辉瑞】Lead compound正在一期临床治疗精神分裂症和AD睡眠-清醒调节药物这些H3R配体能提升清醒状态，减少睡眠意识，这种效果在H3R敲除鼠上没有出现，所以这些应该是选择性的H3R配

7、体睡眠-清醒调节药物（Johnson&Johnson）钙离子通道阻塞剂，对H3R也有明显的作用，Ki=2nM（hH3R），有好的口服生物利用度，和高的大脑渗透性，但由于对狗的特殊的毒性结束了实验。具有二胺的一些缺陷，如：分布容积（volume of distribution）太高，在血浆的半衰期长，有脑残留。JNJ-17216498 进入了一期临床，但是其结构没有给出。癫痫症治疗药物的开发肥胖和糖尿病治疗药物的开发肥胖和糖尿病治疗药物的开发（Schering-Plough/先灵葆雅 ）SCH497079化合物治疗肥胖症进入二期临床，和2008年开始进入一期临床进行2型糖尿病的治疗，但结构没有公布。肥胖和糖尿病治疗药物的开发（Abbott/雅保 ）化合物73有基因毒性，能使染色体断裂，74和75避免了这种毒性，但雅保后来没有报道这两个化合物的研究进展。肥胖和糖尿病治疗药物的开发（Novo Nordisk/诺和诺德）Ki=1.2nM（hH3R）Ki=6.7nM（hH3R）肥胖和糖尿病治疗药物的开发（辉瑞/先灵葆雅）内耳性眩晕（Menieres disease）、癌症、肠胃道紊乱 （Gastrointestinal Disorders）、脑缺血（Cerebral Ischemia）和颤栗