受体学说简要串讲2016-07-21

1、 成都平安医院药剂科实习生培训记录培训项目：受体学说简要串讲培训资料发放时间：2016年7月21日V实习生签名：V主讲：刘安娜曹鹏V培训内容：药物作用机制：药物的作用机制或原理（mechanismofaction；principleofaction），指药物在何处起作用及如何起作用。研究药物的作用机制，对提高疗效、防止不良反应及开发新药等都有重要意义。药物的作用机制可分为药物作用的受体机制和非受体机制。作用干各种药物作用机制的分布示意图一、药物作用的非受体机制（一）非特异性药物作用机制非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物理化性质有关。如：渗透压作用：硫酸镁的导泻作用，甘露醇的脱水作用2.

2、脂溶作用：全麻药对CNS的麻醉作用3.影响pH：抗酸药治疗溃疡（弱碱性化合物，中和胃酸）4.络合作用：络合剂解除金属、类金属的中毒5.沉淀蛋白：醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、沉淀而杀菌（二）特异性药物作用机制特异性药物的作用与化学结构密切相关。如：干扰或参与代谢过程影响酶的活性新斯的明抑制胆碱酯酶;碘解磷定复活胆碱酯酶。影响生物膜的功能抗心律失常药影响Na+、Ca2+或K+的转运而发挥作用。多粘菌素损伤细菌的胞浆膜，使膜通透性增加而产生抗菌作用。3影响体内活性物质乙酰水杨酸抑制体内PG的合成而发挥解热、镇痛和抗炎作用。4.影响递质释放或激素分泌麻黄碱既直接激动Ad受体，又促NE能神经末梢释放

3、递质。格列齐特可促进胰岛素分泌而使血糖降低。二、药物作用的受体机制受体：（receptor）:是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。受点（receptor-site）:受体上与配体立体特异性结合的部位。配体：（ligand）:内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质；外源性配体：药物D+R=DRfE（D代表药物，R为受体，DR为复合体，E为效应）PS：受体在药理学上是指糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。不同的受体有特异的结构和构型。受体在细胞生物学中是一个很宽泛

4、的概念，意指任何能够同激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子。受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。在细胞通讯中，由信号传导细胞送出的信号分子必须被靶细胞接收才能触发靶细胞的应答，接收信息的分子称为受体，此时的信号分子被称为配体。在细胞通讯中受体通常是指位于细胞膜表面或细胞内与信号分子结合的蛋白质。功能：受体是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子，可以识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物效应。

5、通常受体具有两个功能：1、识别特异的信号物质-配体，识别的表现在于两者结合。配体，是指这样一些信号物质，除了与受体结合外本身并无其他功能，它不能参加代谢产生有用产物，也不直接诱导任何细胞活性，更无酶的特点，它唯一的功能就是通知细胞在环境中存在一种特殊信号或刺激因素。配体与受体的结合是一种分子识别过程，它靠氢键、离子键与范德华力的作用，随着两种分子空间结构互补程度增加，相互作用基团之间距离就会缩短，作用力就会大大增加，因此分子空间结构的互补性是特异结合的主要因素。同一配体可能有两种或两种以上的不同受体，例如乙酰胆碱有烟碱型和毒蕈型两种受体，同一配体与不同类型受体结合会产生不同的细胞反应。如Ach

6、（乙酰胆碱）可以使骨骼肌兴奋，但对心肌则是抑制的。2、把识别和接受的信号准确无误的放大并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后导致特定的细胞反应。使得胞间信号转换为胞内信号【药物与受体结合作用的特点】1）高度特异性（specificity）受体与配体结合的特异性是受体的最基本特点，保证了信号传导的正确性。配体和受体的结合是一种分子识别过程，它依靠氢键、离子键与范德华力的作用使两者结合，配体和受体分子空间结构的互补性是特异性结合的主要因素。特异性除了可以理解为一种受体仅能与一种配体结合之外，还可以表现为在同一细胞或不同类型的细胞中，同一配体可能有两种或两种以上的不同受体；同一配体与不同类型

7、受体结合会产生不同的细胞反应，例如肾上腺素作用于皮肤粘膜血管上的a受体使血管平滑肌收缩，作用于支气管平滑肌上的0受体则使其舒张。2）高度敏感性（sensitivity）这需要包括第二信使在内的信号转导系统的参与；3）受体占领的饱和性（saturality）；4）可逆性（reversibility）；复合物解离出药物原形；5）变异性（multiple-variation）分布、效应、亚型；6）亲和力与内在活性（1）亲和力（affinity，亲合力）是指药物与受体结合的能力。是效价强度的决定因素。(2)内在活性(intrinsicactivity；效应力，efficacy)是药物本身内在固有的，激

8、动受体产生效应的能力。是药物最大效应或作用性质的决定因素。【受体类型】多数药物在体内都是和特异性受体相互作用，改变细胞的生理生化功能而产生效应。已经确定的受体有30多种，根据受体存在的标准，受体可大致分为三类：1、细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体等。2、胞浆受体：位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体。3、胞核受体：位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体。另外也可根据受体的蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点将受体分为四类：1、离子通道型受体：如N-型乙酰胆碱受体含钠离子通道。是一类自身为离子通道的受体，即配体门通道(ligan

9、d-gatedchannel)。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。如：乙酰胆碱受体以三种构象存在，两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道，如甘氨酸和Y一氨基丁酸的受体。A.乙酰胆碱受体包括两种

10、：毒蕈碱型受体(M受体G蛋白偶联型受体)，产生副交感神经兴奋效应，即心脏活动抑制，支气管胃肠平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，消化腺分泌增加，瞳孔缩小等。阿托品为毒蕈(xun四声)碱受体阻断剂。烟碱型受体(N受体离子通道型受体)，N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌兴奋。六烃季胺主要阻断N1受体功能，筒箭毒碱阻断N2受体功能。筒箭毒碱是竞争性NM受体阻断剂，是南美印第安人用数种植物制成的植物浸润箭毒中提取的生物碱，右旋体具有活性，该药1942年首次用于临床，是临床应用最早的典型非去极化型肌松药。该药口服难吸收，静脉注射后4-6

11、min起效，快速运动肌如眼部肌肉首先松弛，而后出现四肢、颈部、躯干肌肉松弛，继之肋间肌松弛，出现腹式呼吸，如剂量加大，最终可致膈肌麻痹，病人呼吸停止。肌肉松弛恢复时，其次序与肌松时相反，膈肌最快恢复。临床上可用于麻醉辅助药，如气管插管和胸腹手术等。本品还具有神经节阻断和释放组胺作用，可引起心率减慢、血压下降、支气管痉挛和唾液分泌增加等。大剂量引起呼吸肌麻痹时，可进行人工呼吸，并用新斯的明对抗。禁忌证为重症肌无力、支气管哮喘和严重休克。现临床上已较少使用筒箭毒碱，而阿曲库铵、维库溴铵等非除极化性肌松药在临床实验较多。值得注意的是，除极化肌松药如琥珀胆碱对非除极化型肌松药筒箭毒碱起拮抗作用，临床上

12、不宜短期内合用。B谷氨酸及其受体：大脑衰退的根源之1：(一)谷氨酸的分布、合成及代谢谷氨酸(glutamate，Glu)是中枢兴奋性神经递质，存在于中枢神经系统的所有神经元，大脑皮质含量最高。由于谷氨酸不能通过血脑屏障，故中枢内的谷氨酸来源于脑内能量代谢的三羧酸循环，由谷氨酰胺脱氨生成，或由a-酮戊二酸通过转氨基作用生成。与突触后膜受体结合发挥作用后，大部分被胶质细胞摄取，在谷氨酰胺合成酶的作用下形成谷氨酰胺，后者仍可变为谷氨酸，形成神经元和胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环”。(二)谷氨酸受体及其亚型谷氨酸是一种兴奋性神经递质，中度激动其受体可兴奋神经元，改善认知功能；过度激动则破坏神经元

13、，引起痴呆。谷氨酸受体包括离子型受体(iGluR)和代谢型受体(mGluR)两大类。1.离子型谷氨酸受体根据对不同激动剂的选择性可分为三种亚型：N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体、a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异嗯唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-mcthyl-4-isoxazolepropionicacid，AMPA)受体和红藻氨酸盐(kainate，KA)受体。这三类受体均属配体门控离子通道受体。离子型谷氨酸受体参与兴奋性突触传递，神经元的可塑性过程和神经毒性过程。其中NMDA受体与兴奋性神经毒性和学习记忆行为密切相关。激动谷

14、氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体效应：改善认知谷氨酸受体能刺激神经生长、突触发生和成熟。海马和大脑皮质的N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体特别多，激动时促进学习和记忆。短期用氯氮平增加前额皮质的谷氨酸和多巴胺水平，改善注意和言语流畅性。在阿尔茨海默病的晚期阶段，中度激活谷氨酸，能改善认知功能。引起痴呆按照谷氨酸中毒假说，谷氨酸过度兴奋NMDA受体时，可致神经元死亡，信号与噪音的比值下降，损害认知，NMDA受体拮抗剂苯环乙哌啶和地佐环平(MK801)已用于研究神经变性的预防，但能损害动物的学习能力。盐酸美金刚是一种低至中度NMDA受体拮抗剂，最近发表美金刚治疗中至重度阿尔茨海默病的双盲、安慰

15、剂对照研究，252例病人随机分配服美金刚或安慰剂，181例病人完成了28周研究。结果发现，美金刚组比安慰剂组有效，不良反应有激越、失眠、尿失禁和尿路感染。Tariot等最近报告，美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗中至重度阿尔茨海默病有效。致焦虑在大鼠中使用非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801，结果发现，MK-801(0.0250.1mg/kg)有抗焦虑作用。反过来，拟NMDA受体可能致焦虑。致抑郁Berman等在安慰剂对照、双盲试验中给7例重性抑郁发作病人静脉用NMDA受体拮抗剂开他敏0.5mg/kg或盐水治疗，结果发现，开他敏组的汉密尔顿抑郁量表分值72小时内就显著改善。Skolnick回顾了几

16、个研究也证明：NMDA拮抗剂是抗抑郁药。反过来，激动NMDA受体可能致抑郁。致躁狂谷氨酸为兴奋性氨基酸，高度兴奋引起神经元点燃，可能与躁狂发作相关联。证据是拉莫三嗪阻断钠通道，从而抑制谷氨酸释放，临床上已证实能治疗躁狂发作。锂短期治疗能抑制谷氨酸回收，长期治疗则增加谷氨酸回收，降低突触间隙谷氨酸水平，抗躁狂。致迟发性运动障碍典型抗精神病药阻断D2受体，引起皮质-纹状体谷氨酸通路活性增强，增加谷氨酸释放，其中氟哌啶醇能增加纹状体谷氨酸浓度达5倍，激动NMDA受体，过度激动能破坏神经元，导致多巴胺能突触前膜的孔隙增大，多巴胺释放增加，引起迟发性运动障碍。拉莫三嗪抑制谷氨酸释放，对神经起保护性作用。

17、锂长期治疗促进谷氨酸回收，对神经也起保护性作用。理论上讲，这两种药物预防迟发性运动障碍应有效，但尚待临床验证。致癫痫可卡因抑制GABAA受体功能，阻断多巴胺和谷氨酸回收，促进多巴胺和谷氨酸释放，增加癫痫发作可能性。动物反复暴露可卡因，可降低癫痫发作阀。2代谢型谷氨酸受体代谢型受体属G蛋白偶联受体家族。通过G蛋白与不同的第二信使系统偶联，改变胞内第二信使的浓度，触发较缓慢的生物学效应。现已至少克隆出8种亚型：mGluR,mGluR.。代谢型谷氨酸受体参与调节神经元的兴奋性和调节谷氨酸能神经功能。(三)谷氨酸及其受体与精神药物谷氨酸与脑功能有广泛的联系。近年来已经阐明，在海马中谷氨酸对记忆形成有重

18、要作用，谷氨酸受体与海马的长时程增强(long-termpotentiation，LTP)有密切联系。阿尔茨海默病患者脑内存在谷氨酸能神经的异常。谷氨酸受体过度激活可产生兴奋性神经毒性作用，导致细胞损伤和死亡。在许多神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)的发病机制中，兴奋毒性可能是造成神经元死亡的最后通路。NMDA受体拮抗剂盐酸美金刚(memantine)是FDA批准的第一个用于治疗中、重度阿尔茨海默病的药物，主要通过作用于脑内的谷氨酸系统，对抗谷氨酸的兴奋毒性，起到神经保护作用，从而改善学习和记忆。最近有学者提出精神分裂症的“谷氨酸学说”，认为NMDA受体介导的神经传递异常是精神分裂症的

19、主要机制之一。患者脑脊液内谷氨酸含量明显降低，而某些脑区谷氨酸受体(主要是KA受体)增加，这可能是谷氨酸能神经功能低下导致的代偿反应。研究发现NMDA受体的拮抗剂苯环己哌啶(PCP)和氯胺酮能够诱导健康人出现类精神分裂症症状，并恶化精神分裂症患者的精神症状，故推测NMDA受体激动剂可能用于精神分裂症的治疗。由于直接兴奋NMDA受体具有神经毒作用，所以目前临床试验的靶点是NMDA受体复合物的士的宁脱敏甘氨酸位点。长期服用抗精神病药引起的迟发性运动障碍也有谷氨酸的参与。癫痫患者脑内也有谷氨酸能神经的异常。NMDA受体的特异性阻断剂能够明显阻断点燃模型的癫痫发作。而AMPA受体阻断剂不仅能抑制癫痫发

20、作的持续，还对癫痫发作中的痉挛有明显的抑制作用。脑缺血引起的兴奋性毒性可通过调节突触前神经末梢的代谢型谷氨酸受体来改善，拉莫三嗪和锂盐可能分别通过抑制谷氨酸释放和促进谷氨酸回收发挥抗躁狂作用。综上所述，谷氨酸不仅参与兴奋性突触传递，参与学习、记忆、神经元的可塑性、神经系统发育，而且在一些疾病(如脑缺血、精神分裂症、癫痫和神经退行性疾病等)的发病机制中起重要作用。因此，谷氨酸受体尤其是NMDA受体，已经成为许多药物研发的靶标，为寻找治疗相关疾病的新药提供了新的线索。五羟色胺受体:5-HT是一种重要的神经递质，它与人类的一系列行为问题有关，同时也与性格和情感障碍有关5-HT神经递质是一种行之有效的

21、能量平衡调制器，主要分布于松果体和下丘脑，可能参与食欲、睡眠控制，记忆和学习，体温调节，情绪，性和致幻行为，心血管功能，肌肉收缩，调节内分泌和抑郁等生理功能的调节。在药理学和基因学中有证据表明5-HT受体对摄食的行为是有影响的，以及5一HT受体能介导心血管功能等。外周5一HT对血小板动态平衡，血压调节，心脏收缩，胃肠道运动，类癌肿瘤的分泌等也有重要作用。例如氟西汀治疗抑郁，长期使用降低食欲、性欲。甘氨酸是另一种中枢神经系统抑制性氨基酸神经递质，主要分布在脑干和脊髓，通过中间神经元来抑制调节拮抗肌的运动神经元放电。甘氨酸能突触在脊髓感觉、听觉和视觉通路中也起着重要作用。甘氨酸是通过丝氨酸羟甲基转

22、移酶催化丝氨酸合成而来的，在突触前以Ca2+依赖方式释放，在脊髓中由高亲和力的突触体转运系统消除。突触后番木鳖硷敏感的甘氨酸受体由一个48kD的配体结合a亚基和一个58kD0亚基组成，每个亚基均有4个跨膜区。甘氨酸可与a亚基和0亚基结合。甘氨酸与a亚基结合后，可导致受体构象改变，促进Cl-通道开放。内源性的激动剂(甘氨酸0丙氨酸牛磺酸)激活受体后，可增加Cl-电导率，并使神经元超极化。甘氨酸拮抗剂大多具有神经毒性，能够减少机体抑制性冲动，异常促进运动和其他神经元的活性。番木鳖碱(Strychnine)是马钱属树木中的一种吲哚生物碱，与甘氨酸受体有较高的亲和力，可以阻止甘氨酸能突触的抑制作用，引

23、发反射亢进，强直性的肌肉收缩并伴有角弓反张，并可引起触觉、听觉、前庭和视觉功能的改变。番木鳖碱类似物(a-可鲁比因、2-氨基番木鳖碱)以及人工合成片段(0-spirpyrrolidinoindolines)具有甘氨酸受体亲和力和致惊厥特性。驱肠虫药除虫菌素B可以非竞争性的抑制3H-番木鳖碱与甘氨酸受体的结合。一些植物生物碱可以阻滞甘氨酸受体，包括钩吻碱(gelsemine)、白毛茛碱(hydrastine)、长春胺(vincamine)、波尔定碱(boldine)、劳丹素(laudanosine)和石槲碱(dendrobine)。吗啡和其他生物碱与甘氨酸受体的亲和力较低。蝇蕈醇类似物，如iso

24、xazolols也能和甘氨酸受体复合体结合。Y一氨基丁酸:广泛分布于动植物体内。植物如豆属、参属、中草药等的种子、根茎和组织液中都含有GABA。在动物体内，GABA几乎只存在于神经组织中，其中脑组织中的含量大约为0.1-0.6mg/克组织，免疫学研究表明，其浓度最高的区域为大伽马氨基丁酸是中枢神经系统中很重要的抑制性神经递质，它是一种天然存在的非蛋白组成氨基酸，具有极其重要的生理功能，它能促进脑的活化性，健脑益智，抗癫痫，促进睡眠，美容润肤，延缓脑衰老机能，能补充人体抑制性神经递质，具有良好的降血压功效。促进肾机能改善和保护作用。抑制脂肪肝及肥胖症，活化肝功能。每日补充微量的伽玛氨基丁酸有利于

25、心脑血压的缓解(黄芪等中药的有效降压成分可能为GABA)，又能促进人体内氨基酸代谢的平衡，调节免疫功能。Y-氨基丁酸属强神经抑制性氨基酸，具有镇静、催眠、抗惊厥、降血压的生理作用。它是抑制性神经递质(InhibitoryNeurotransmitter)，可以抑制动物的活动，减少能量的消耗。氨基丁酸作用于动物细胞中的GABA受体，GABA受体是一个氯离子通道，GABA的抑制性或兴奋性是依赖于细胞膜内外的氯离子浓度的，GABA受体被激活后，导致氯离子通道开放，能增加细胞膜对氯离子通透性，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化，抑制神经细胞元激动，从而减少动物的运动量。它是通过减少动物的无意识运

26、动，来减少能量消耗，从而达到促生长的目的。Y-氨基丁酸能促进动物胃液和生长激素的分泌，从而提高生长速度和采食量；能兴奋动物的采食中枢，从而增加采食量。脑中黑质。GABA是目前研究较为深入的一种重要的抑制性神经递质，它参与多种代谢活动，具有很高的生理活性。2、G蛋白偶联受体：M-乙酰胆碱受体(N受体属于离子通道型)、肾上腺素受体等。肾上腺受体、M胆碱受体均为G蛋白偶联型受体(多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体及味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体均属于G蛋白耦联型受体。这类受体在结构上均为单体蛋白，氨基端位于细胞上表面，羧基端在胞膜内侧，完整的肽链要反复跨膜七次，因此亦有人将此类受体称为

27、七次跨膜受体。)A.肾上腺素能受体是介导儿茶酚胺作用的一类组织受体，为g-蛋白耦联型。根据其对去甲肾上腺素的不同反应情况，分为肾上腺素能a受体和0受体。相对来说去甲肾上腺素对于a受体的作用较肾上腺素更为敏感，而肾上腺素对0受体的作用会更敏感一些。皮肤、肾、胃肠的血管平滑肌以a受体为主，骨骼肌、肝脏的血管平滑肌以及心脏以0受体为主，还有主要分布在肾及肠系膜血管系统和中枢神经系统某些区域的多巴胺肾上腺素能受体。用对药物反应的方法，肾上腺素能受体可分为a及0两个类型。肾上腺素对a及0两型受体均起作用，而去甲肾上腺素主要对a型起作用。a型受体所引起的反应为血管收缩、瞳孔扩散等，a受体可被dibenam

28、ine、麦角毒等a阻断药所抑制。0受体所引起的反应为支气管扩张、血管扩张等，0受体可被3，4dichloroisoproterenol(DCI)等阻断药物所抑制。肾上腺素能受体可分为a和0两类。a受体分a1和a2，0受体分01、02和03。a受体的阻断剂是酚妥拉明，0受体的阻断剂为心得安3、具有酪氨酸激酶活性的受体：如胰岛素受体。受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTKs)RTKs是最大的一类酶联受体，它既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水a螺旋区、含有酪氨

29、酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞内结构域。已发现50多种不同的RTKs,主要的几种类型包括：表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)受体；血小板生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)受体和巨噬细胞集落刺激生长因子(macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF)；胰岛素和胰岛素样生长因子-1(insulinandinsulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)受体；神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)受体；成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthf

30、actor,FGF)受体；血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)受体和肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)受体等。4、核受体：调节基因表达的受体，如甾体激素受体、甲状腺激素受体等。核受体是后生动物中含量最丰富的转录调节因子之一，它们在新陈代谢、性别决定与分化、生殖发育和稳态的维持等方面发挥着重要的功能。核受体超家族(nuclearreceptorsuperfamily)是一组配体(包括固醇类激素、维生素D、蜕化素、9-顺式和全部反式视黄酸、甲状腺激素、脂肪酸、氧化甾醇、前列腺素J2、白三烯B4、法呢醇代谢产

31、物等)激活的转录因子家族，通过在信号分子与转录应答间建立联系，调控着细胞的生长和分化。在人类，核受体家族包含48个成员，例如PPAR、FXR、LXR、VDR、RXR等。近年来，核受体家族在代谢性疾病领域受到广泛的关注，已有研究证明，它们与糖尿病、脂肪肝等疾病的发生发展密切相关，也被称为代谢性核受体。其中，PPAR-g的激动剂噻唑烷二酮类(TZD)药物如罗格列酮能够显著改善2型糖尿病人的胰岛素敏感性。有些受体具有亚型，各种受体都有特定的分布部位核特定的功能，有些细胞也有多种受体。类别亲和力内在活性受体激动药(agonist)较强较强受体拮抗药(antagonist)较强无受体部分激动药(part

32、ialagonist)较强较弱【受体调节】受体脱敏(receptordesensitization指长期使用激动药，或受体周围的某种生物活性物质浓度高，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如脱敏只涉及受体密度的下降，称之为受体的下调(down-regulation)o临床意义：出现耐受。例一：长期规律使用02受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林等，疗效会逐渐降低。SO,可供吸入的短效02激动剂(SABA)包括气雾剂、干粉剂和溶液等，通常数分钟起效,是缓解轻中度急性哮喘的首选用药，但这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用。例二：癌痛病人麻醉药品初始只需小剂量即可，之后必须逐渐加大用量方可

33、达到镇痛目的。受体增敏(receptorhypersensitization指长期使用拮抗药，或受体周围的生物活性物质浓度低，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如增敏只涉及受体密度的增高，称之为受体的上调(up-regulation)。临床意义：停药反跳。例一：一些血管扩张药，如硝酸甘油、曲克芦丁的骤然停用，可造成反跳性血管收缩而致心绞痛发作。例二：长期使用拮抗药，如高血压患者长期使用普萘洛尔突然停药，可出现肾上腺素受体上调，而导致回跃反应，而突然停药时对内源性儿茶酚胺的反应有所增强所致，出现心动过速、心律失常、血压升高。受体分布概况一:受体类型主要分布兴奋后的效应M1受体胃壁细胞、神经节和中枢神经系统胃酸分泌增加、中枢兴奋M2受体心脏、脑(脑间、脑桥)、自主神经节、平滑肌心脏全面抑制(心肌收缩力减弱、心率减慢、传导减慢)M3受体外分泌腺、平滑肌、血管内皮、脑、自主神经节1胃