肺癌的诊治-0307-new课件

1、肺癌(fi i)的诊治北京大学第一医院 第一页，共七十二页。肺癌(fi i)的诊断临床(ln chun)症状影像学检查肿瘤标记物检测支气管镜检查细胞学和组织学检查第二页，共七十二页。临床(ln chun)症状原发肿瘤相关的症状：咳嗽、痰中带血、呼吸困难肿瘤在胸内播散的症状：声嘶、Horner综合症、胸痛(xin tn)、上腔静脉综合症肿瘤远处转移的症状（1/3）：锁骨上淋巴结无痛性肿大、骨痛、脑副肿瘤综合征： 与原发肿瘤大小无关，内分泌、骨关节、神经系统第三页，共七十二页。肺癌(fi i)的影像学表现-外周型斑片影、结节影、肿块影、可有钙化和空洞、磨玻璃影特点：圆形或类圆形，有分叶，边缘不规则

2、（有毛刺，或称放射冠），胸膜尾样征，可有血管进入，有时形状类似肺炎，在段或段以下的肿瘤可见支气管黏液栓钙化：CT显示有6-10%的肺癌(fi i)有钙化，表现为无固定形状或云状钙化，偏心空洞：厚壁偏心、内壁不平、可有液平、壁厚8mm磨玻璃影、支气管气影和空泡征： BAC、腺癌第四页，共七十二页。AB鳞癌：A-有分叶，B-有胸膜(xingm)尾征第五页，共七十二页。肺癌：边缘(binyun)有毛刺（放射冠）第六页，共七十二页。HRCT显示临近(ln jn)血管变形，有胸膜尾征第七页，共七十二页。肺癌的影像学表现(bioxin)-中心型直接征象支气管壁增厚、狭窄(xizhi)、中断肺门增大间接征象

3、：肿瘤完全或部分阻塞支气管引起限局性肺气肿阻塞性肺炎肺不张第八页，共七十二页。左肺上叶不张未分化(fnhu)癌第九页，共七十二页。反“S” 征右肺癌(fi i)：反“S”征第十页，共七十二页。右上肺鳞癌伴右上肺不张反“S” 征第十一页，共七十二页。肺癌(fi i)：左上叶肺萎陷，有支气管气影第十二页，共七十二页。肺癌：左上叶肺萎陷，扩张(kuzhng)的支气管中充满液体。第十三页，共七十二页。肿瘤(zhngli)标志物癌胚抗原（CEA）：腺癌时升高肿瘤相关糖脂及糖蛋白，细胞膜蛋白翻译后修饰异常形成的抗原神经元特异性烯醇化酶（NSE）：SCLC阳性率65%100%CYFRA21-1（细胞角蛋白

4、19片段）：鳞癌升高组织多肽(du ti)特异性抗原（TPS）：与病理类型无关，敏感性高表皮生长因子受体（EGFR）组织细胞肿瘤标志血管内皮生长因子(VEGF)第十四页，共七十二页。支气管镜检查：中心型肺癌阳性率高支气管内超声：外周孤立结节诊断、肿瘤分期电磁导航支气管镜：外周孤立病灶自发(zf)荧光和窄谱成像支气管镜检查：早期诊断共聚焦支气管镜支气管镜检查(jinch)第十五页，共七十二页。细胞学和组织学检查是肺癌诊断和治疗(zhlio)的依据痰脱落细胞学检查：中心型肺癌阳性率可达80%支气管分泌物或灌洗/冲洗液胸水和其他体液TBNA或EBUS引导TBNA细胞学检查(jinch)第十六页，共七

5、十二页。活体(hu t)组织检查对确诊和分型有决定意义经支气管镜B超或CT引导(yndo)下经皮肺活检淋巴结活检经胸腔镜或纵隔镜活检开胸肺活检第十七页，共七十二页。分期UICC第六版分期标准IASLC推荐的新分期标准Tx原发肿瘤不能评价；或痰、支气管冲洗液找到癌细胞，但影像学或支气管镜没有可视肿瘤同第六版T0没有原发肿瘤的证据同第六版Tis原位癌同第六版T1肿瘤最大径3cm*,周围为肺或脏层胸膜所包绕，镜下肿瘤没有累及叶支气管以上(即没有累及主支气管)同第六版，推荐分为亚组*：T1a-肿瘤最大径2cm；T1b-肿瘤最大径2cm且3cm。T2 肿瘤大小或范围符合以下任何一点：肿瘤最大径3cm*；

6、累及主支气管，但距隆突2cm；累及胸膜脏层；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺推荐亚组分组*：T2a-肿瘤最大径5cm，且符合以下任何一点：肿瘤最大径3cm；累及主支气管，但距隆突2cm；累及胸膜脏层；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。T2b-肿瘤最大径5cm，且7cmT3不论肿瘤大小，有较局限的肺外侵犯，如胸壁(包括肺上沟瘤)、横膈、膈神经、纵隔胸膜、壁层心包；或肿瘤在主支气管内，距隆突2cm，但未侵及隆突者；或伴全肺的不张或阻塞性炎症肿瘤大小和范围符合以下任何一点：肿瘤最大径7cm*；与原发灶同叶的单个或多个卫星灶*；余同第六版T4不论肿瘤大小，有较广泛的肺外侵犯，包

7、括纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突或病变位于隆突；或恶性胸腔积液或恶性心包积液#，或与原发灶同叶的单个或多个卫星灶#。不论肿瘤大小，有较广泛的肺外侵犯，包括纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突或病变位于隆突；或与原发灶同侧异叶的单发或多发卫星灶。*为IASLC推荐新分期中增加的内容(nirng)；*为IASLC推荐新分期中修订的内容；#为第六版分其中删除的内容原发肿瘤(zhngli)T第十八页，共七十二页。分期UICC第六版分期标准IASLC推荐的新分期标准Mx远处转移不能评价同第六版M0没有远处转移同第六版M1有远处转移*（要标明转移部位）。包括与原发灶不

8、同叶（同侧或对侧）的单发或多发病灶。有远处转移*。推荐亚组分组：M1a：对侧肺叶的转移性结节*；胸膜转移结节，恶性胸腔积液或恶性心包积液*；M1b：胸腔外远处转移。远处(yun ch)转移（M）*为IASLC推荐新分期中增加的内容(nirng)；*为IASLC推荐新分期中修订的内容第十九页，共七十二页。TNM Staging第二十页，共七十二页。TNM Staging第二十一页，共七十二页。肺癌(fi i)的治疗外科手术治疗(zhlio)内科治疗：化疗和靶向治疗放疗中医中药第二十二页，共七十二页。晚期非小细胞肺癌(fi i)的治疗一线(yxin)治疗：化疗靶向治疗维持治疗二线治疗第二十三页，共

9、七十二页。死亡风险(fngxin)下降27%，1年存活率增加10%支持治疗加化疗与单纯(dnchn)支持治疗生存曲线BMJ 1995；311:899-909第二十四页，共七十二页。化疗(hu lio)在晚期NSCLC一线治疗地位的确立汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者(hunzh)的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益， HR=0.77， p 0.0001 ；MST 增加1.5个月；1年生存率提高9%NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25第二十五页，共七十二页。晚期非小细

10、胞肺癌(fi i)的治疗：一线化疗所用药物：铂类、第三代化疗药（诺维本、紫杉(z shn)类、吉西他滨）、新化疗药物（培美曲赛）方案：以铂类为基础的两药方案。第二十六页，共七十二页。ECOG 1594试验结果：健择 /顺铂方案的TTP时间(shjin)显著长于其他方案TCGCTxCTCb总缓解率(%)21%22%17%17%疾病进展时间(月) 3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生存率10%13%11%11%3.4月 泰素+顺铂4.2月 健择+顺铂Log-rank p-value=0.0011.0 0.8 0.6 0.4 0.

11、2 0.0051015202530(月)疾病进展时间(TTP)Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.第二十七页，共七十二页。ECOG 1594研究显示三代化疗药物的疗效(lioxio)不受组织学类型的影响，健择的TTP最长WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09健择/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫

12、杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43健择/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68第二十八页，共七十二页。JMDB 研究证明(zhngmng)：OS的前瞻性结果显示力比泰/顺铂 治疗 非鳞癌 优于健择/顺铂力比泰 / 顺铂(N=512)健择 / 顺铂(N=488)中位OS(95% CI)11.8 月 (10.4, 13.2)10.4 月 (9.6, 11.2)校正的HR(95%

13、 CI)0.81 (0.70, 0.94)Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. VOLUME 26 NUMBER 21 JULY 20 2008p=0.005第二十九页，共七十二页。JMDB 研究(ynji)证明：健择对非鳞癌和鳞癌的疗效等同Overall Survival Time (months) 0612182430Overall Survival Probability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cis/Gem in Ad or La (N=488) 10.4 mos ( 9.6, 11.2)OS Median (

14、95% CI)Cis/Gem in Sq (N=229) 10.8 mos ( 9.5, 12.1)Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51第三十页，共七十二页。有EGFR基因突变(j yn t bin)的患者靶向治疗(zhlio)或化疗？第三十一页，共七十二页。First Line EGFR TKI therapy in advanced NSCLCGiacconeJackmanTORCHIPASSSLCGNSCLCunselectedunselectedunselectedselected*EGFR +*Agenterl

15、otiniberlotiniberlotinibgefitiniberlotinibPhase (N)II(53)II(80)III(380)III(609)II(113)CR/PR23%10%10%43%78%MPFS2.8m3.5m2.2m5.7m14mMST12.9m10.9m8.5m18.6m28m*by clinical features (smoking status, Histology)*EGFR + = presence of activating EGFR mutation第三十二页，共七十二页。EGFR基因突变在不同(b tn)种族中的发生率Zhang XZ and Ch

16、ang A. JMG 2007.白种人东亚裔第三十三页，共七十二页。亚裔不/少吸烟(x yn)+腺癌的EGFR突变率 60%Mok, et al. NEJM 2009.EGFR突变发生率 (%)男女PS 0/1PS 0/2不吸烟轻度吸烟局部晚期转移性65岁65岁806040200总体EGFR突变率 = 59.7% (261/437)第三十四页，共七十二页。用于EGFR突变患者的临床(ln chun)研究第三十五页，共七十二页。延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新模式确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗 (46 周期)观察并等待PD二线或后续治疗PD维持(wich)治疗：NSC

17、LC新的治疗模式第三十六页，共七十二页。维持治疗(zhlio)的两种模式晚期NSCLC 维持治疗持续维持治疗转换维持治疗使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗使用另一种在不包含在一线方案中的药物进行治疗一线治疗4-6个周期之后，如果没有出现疾病进展(CR/PR/SD)第三十七页，共七十二页。晚期(wnq)NSCLC的维持治疗持续维持治疗(Continuation maintenance): 是指完成一线(yxin)治疗4-6周期后疾病无进展，使用至少原方案中的一种药物持续继续治疗转换维持治疗(Switch maintenance): 初始治疗4-6周期后疾病未进展，选择原方案以外的另一种

18、药物继续治疗A+BA+BA+BA+BDCRBBBBUntil PD.A+BA+BA+BA+BDCRCCCCUntil PD.第三十八页，共七十二页。肺癌维持(wich)治疗的药物化疗药：培美曲赛等小分子(fnz)靶向药物：吉非替尼和厄洛替尼单抗类：西妥昔单抗、贝伐珠单抗第三十九页，共七十二页。临床(ln chun)结果化疗(hu lio)类：JMEN、Paramount等小分子靶向药物：SATURN、INFORM等联合类：AVAPERL第四十页，共七十二页。第四十一页，共七十二页。第四十二页，共七十二页。第四十三页，共七十二页。第四十四页，共七十二页。第四十五页，共七十二页。第四十六页，共七十

19、二页。第四十七页，共七十二页。第四十八页，共七十二页。第四十九页，共七十二页。第五十页，共七十二页。第五十一页，共七十二页。第五十二页，共七十二页。第五十三页，共七十二页。第五十四页，共七十二页。AVAPERL 研究(ynji)设计* CR, 完全缓解; PD, 疾病进展; PR, 部分缓解; q3w, 每3周; RECIST, 实体瘤疗效评价标准; SD, 标准差.*随机、开放(kifng)、III期研究; b贝伐珠单抗剂量 = 7.5 mg/kg; 培美曲塞剂量 = 500 mg/m2; 顺铂剂量 = 75 mg/m2.RECIST-相关终点的评价自诱导前阶段起分层因素: 性别吸烟状态随机

20、时的疗效既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCA组:贝伐珠单抗N=125例 B组:贝伐珠单抗 + 培美曲塞 N128例贝伐珠单抗b + 培美曲塞b + 顺铂bn=376例根据RECIST c标准的CR/PR/SD一线诱导4个周期q3wRPD持续维持治疗q3w 直至PD随访N=253例2011 ECCO, Barlesi, eta l. Abstract. 34LBA第五十五页，共七十二页。研究(ynji)终点 主要终点： 无进展生存期 (PFS)次要终点：总生存期 (OS)：本研究没有足够的效力以检测OS的统计学差异(chy)客观缓解率 (ORR) (RECIST 1.0) 疾病控制率

21、(DCR)缓解持续时间疾病控制持续时间安全性 (NCI CTC 3.0)生活质量 (QLQ-C30 与 QLQ-LC13)2011 ECCO, Barlesi, eta l. Abstract. 34LBA第五十六页，共七十二页。自诱导(yudo)阶段的PFSa 贝伐珠单抗+培美曲塞10.2个月 (81个事件)贝伐珠单抗 6.6个月 (104个事件)HR, 0.50 (0.370.69); P .001无进展生存期 (患者%)时间 (月)128 126 103 66 25 4 0125 122 73 38 12 2 010075502500369121518处危险患者 贝伐珠单抗+培美曲塞 贝

22、伐珠单抗a 随机患者，意向治疗人群贝伐珠单抗+培美曲塞持续维持 (n=128)贝伐珠单抗持续维持 (n=125)2011 ECCO, Barlesi, eta l. Abstract. 34LBA第五十七页，共七十二页。自诱导(yudo)阶段的OSa 总生存 (患者%)100755025003691215182112812712010356203012512311096451720时间 (月)贝伐珠单抗+培美曲塞未达到 (34个事件)贝伐珠单抗 15.7个月 (42个事件)HR, 0.75 (0.471.20); P=0.23处危险患者贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗中位随访时间: 11个月 (

23、排除诱导阶段为8个月).总生存分析时出现了30%的事件a 随机患者，意向治疗人群贝伐珠单抗+培美曲塞持续维持 (n=128)贝伐珠单抗持续维持 (n=125)2011 ECCO, Barlesi, eta l. Abstract. 34LBA第五十八页，共七十二页。非小细胞肺癌的二线(r xin)治疗化疗(hu lio)：多西他赛、培美曲赛靶向治疗：吉非替尼、厄洛替尼第五十九页，共七十二页。第六十页，共七十二页。第六十一页，共七十二页。第六十二页，共七十二页。第六十三页，共七十二页。Gefitinib250 mg/dayDocetaxel75 mg/m2 every3 weeks1:1 ran

24、domizationINTEREST 研究(ynji)amodified Hochberg procedure applied to control for multiple testingCT, chemotherapy; PS, performance status; EGFR, epidermal growth factor receptorPatientsAge 18 years Life expectancy 8 weeksProgressive or recurrent disease following CTConsidered candidates for further CT

25、 with docetaxel1 or 2 CT regimens(1 platinum)PS 0-2Primary Overall Survival(co-primary analysesa of non-inferiority in all patients and superiority in patients with high EGFR gene copy number) Secondary Progression-free survival Objective response rate Quality of life Disease related symptoms Safety

26、 and tolerabilityExploratory BiomarkersEndpointsJY Douillard and ES Kim et al. WCLC 2007第六十四页，共七十二页。Overall survival in overall PP population96% of historical docetaxel advantage over BSC from TAX-317 retained by gefitinib (96% CI: 52%, 129%)Indirect comparison of gefitinib to BSC: HR (96% CI) = 0.6

27、3 (0.42, 0.92), p=0.0137PP, per-protocol; NI, non-inferiority; HR, hazard ratio; OS, overall survival; BSC, best supportive carePre-specified NI limit in HR terms (translates to 50% effect retention Rothmann 2003) = 1.154723593 (82.0%)710576 (81.1%)NEventsPrimary Cox analysis without covariatesHR (9

28、6% CI) = 1.020 (0.905, 1.150)Median OS (months)1-year survival7.632%8.034%GefitinibDocetaxelConclude non-inferiorityin the overall PP population723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0MonthsProbabilityof survivalAt risk :GefitinibDocetaxelJY Douillard and ES Kim et al. WCLC 2007第六十五页，共七十二页。BR.21 研究(ynji)RANDOM I ZEErlotinib* 150 mg dailyPlacebo “150 mg” daily*2:1RandomizationStratified by:CentrePS, 0/1 vs 2/3Response to prior Rx (CR/PR:SD:PD)Prior regimens,