初治肺结核治愈后复发危险因素COX比例风险模型探讨

1、 HYPERLINK 初治肺结结核治愈愈后复发发危险因因素COX比例风风险模型型研究广东省东东莞市慢慢性病防防治院（52330088）邓斌何庆伟伟余锦锦香周周志刚罗勇强强易来来龙张张锡萍邓思东东摘要目的的探讨初初治肺结结核病人人经首次次抗痨治治疗临床床治愈后后导致复复发的危危险因素素，并同同时建立立复发事事件的预预测模型型。方法法本研究究采用COX比例风风险模型型对经首首次抗痨痨治疗临临床治愈愈后的12668例初治治肺结核核病例进进行为期期36年的历历史前瞻瞻性队列列随访分分析，研研究导致致病情复复发的危危险因素素及临床床意义。结果对欲欲引入的的14个研究究因素进进行COX比例风风险模型型分析

2、显显示共有有9个研究因因素（协协变量）是初治治肺结核核病人首首次抗痨痨治疗临临床治愈愈后的复复发危险险因素，它们是是年龄（X2）、吸吸烟（X4）、营营养状况况（X5）、规规则治疗疗（X9）、排排菌期（X10）、合并糖糖尿病（X11）、停药时时残留空空洞（X12），免疫治治疗（X13）及及耐药情情况（X14），所建预预后指数数方程为为W=33.71101+1.114166X2+1.34661X44-1.14336X55-2.11332X99+0.51336X110+0.31101XX11+0.38221X112-11.97718XX13+00.69921XX14。解解释变异异度量V2值为49.1

3、%，显示示所建模模型预测测能力良良好。结论论 CCOX比例风风险模型型在初治治肺结核核首次抗抗痨治疗疗临床治治愈后复复发危险险因素研研究中是是一种有有效的工工具，用用所建COX模型对对初治肺肺结核病病人首次次抗痨治治疗的复复发事件件进行预预测效果果良好，COX模型值值得进一一步研究究推广。关键词结结核，肺肺；复发发危险因因素；COX比例风风险模型型；历史史前瞻性性研究Studdy oof PProggnossticc Reeplaase Rissk FFacttorss affterr Fiirstt annti-tubbercculoosiss onn Puulmoonarry TTubee

4、rcuulossis by COXX Moodell.AbsttracctObjjectt too sttudyy thhe pproggnossticc reeplaase rissk ffacttorss affterr fiirstt annti-tubbercculoosiss onn puulmoonarry ttubeercuulossis andd too esstabblissh tthe forrecaast moddel forr thhe rrepllasee evventt att thhe ssamee tiime.Metthodds 112688 paatieent

5、ss wiith pullmonnaryy tuuberrcullosiis aafteer ffirsst aantii-tuuberrcullosiis wweree foolloowedd byy hiistooriaal pprosspecctivve sstuddy ffor 3-66 yeearss,annd tthe proognoostiic rrelaapsee riisk facctorrs wweree sttudiied by COXX prropoortiionaal hhazaardss moodell.Reesullt oour stuudy shoownss t

6、hhat theere aree 9 inddepeendeent varriabbless(coovarriabbless) wwhicch ccoulld eeffeect thee reeplaase ratte oof ppatiientts wwithh puulmoonarry ttubeercuulossis aftter firrst antti-ttubeercuulossis.theey aare agee(X22)、smookinng(XX4)、nuttrieent conndittionn(X55)、reggulaar ccuree(X99)、disschaargee

7、peeriood oof bbactteriia(X10),commbinne wwithh diiabeetess(X111)、ressiduual fibbroccaviitarry(XX12)、immmunee cuure(X133)、ressisttancce ddrugg(X114) ,ouur fforeecasst mmodeel ffor thee reeplaase eveent is W=33.71101+1.114166X2+1.34661X44-1.114366X5-2.11332X99+0.51336X110+00.31101XX11+00.38821XX12-11.

8、97718XX13+00.69921XX14. expplaiinedd vaariaatioon VV2 iss 499.1%,itt shhownns tthatt thhe fforeecasse aabillityy off thhe CCOX moddel is besst ffor thee reeplaase eveent.Conncluusioon tthiss sttudyy suuggeestss thhat thee COOX ppropporttionnal hazzardds mmodeel iis mmoree efffecct iin ffitttingg thh

9、e ssurvvivaal ddataa annd iis mmuchh moore sennsibble in anaalyssis of proognoostiic rriskk faactoors aftter firrst anttituuberrcullosiis oon ppulmmonaary tubbercculoosiss thhan sinnglee vaariaablee annalyysiss meethoods,we cann usse tthiss COOX mmodeel tto eestiimatte tthe proobabbiliity of repplas

10、se ffor thee paatieentss wiith pullmonnaryy tuuberrecuulossis aftter firrst anttituuberrcullosiis.tthe COXX prropoortiionaal hhazaardss moodell sshouuld be impplemmentted.Key worrds tubbercculoosiss,puulmoonarry;RRepllasee riisk facctorrs;CCOX prooporrtioonall haazarrds moddel;Hisstorriall prrosppec

11、ttivee sttudyy目前结核核病疫情情回升，日益严严重影响响人们身身体健康康，其中中倍受关关注的问问题是初初治肺结结核病人人经首次次抗痨化化疗临床床治愈的的复发危危险因素素问题。国内外外虽对此此有许多多研究，然而多多数存在在方法上上的问题题，为对对此问题题作较深深入全面面的探索索，本研研究采用用历史前前瞻性定定群研究究方法对对初治肺肺结核病病经首次次抗痨化化疗临床床治愈后后的复发发危险因因素进行行COX比例风风险模型型研究，旨在探探讨各种种可能的的危险因因素在复复发事件件中所起起的作用用，为达达到进一一步降低低肺结核核病复发发率提供供理论及及实际依依据。资料及方方法一、研究究对象：本研

12、究究以广东东省东莞莞市1999519998年期间间治愈的的所有12668例具有有本地户户口的初初治肺结结核病人人为研究究对象，其中浸浸润型12112例，粟粟粒型42例，慢慢纤空型型14例，初初治涂阳阳813例，初初治涂阴阴455例，资资料来源源可靠。二、诊断断标准：肺结核核诊断依依据病史史、体征征、X光及痰涂涂片或痰痰培养，初治复复发判定定标准、规则治治疗判定定标准均均符合结结核病项项目工作作手册规规定，耐耐药情况况是指病病人耐R、H、S、P、E中的任何何一种及及以上者者，营养养状况则则根据上上臂背侧侧下皮下脂脂肪厚度度判断。三、资料料收集方方法：对对上述研研究对象象通过查查阅结核核登记表表、

13、病历历资料和和各种检检查结果果，并按按研究目目的事先先确定的的要求和和标准，详细记记录调查查可能影影响预后后的因素素及相关关内容，必要时时家访，填填写统一一调查表表，作为为本次研研究的内内容。四、质量量控制：在进行行研究前前事先对对有关人人员进行行统一培培训、统统一调查查方法及及标准，以减少少来自调调查者的的信息偏偏倚，提提高研究究结论的的可信度度。五、研究究方法：采用历历史前瞻瞻性队列列实验设设计方法法，研究究起始时时间为首首个病例例首次抗抗痨化疗疗临床治治愈的日日期，队队例随访访观察截截止日期期统一为20001年12月31日，首首先初步步选择14个可能能影响初初治肺结结核首次次抗痨化化疗临

14、床床治愈后后预后事事件（复复发）的的观察指指标（协协变量）（见表表1），并并按表1的标准准为研究究因素进进行变量量赋值。单因素素分析采采用单因因素COX比例风风险模型型，多因因素分析析采用多多因素COX比例风风险模型型，用schhoennfelld残差图图对引入入模型的的协变量量进行PH假设检检验。利利用Schhempper的V2进行解解释变异异度量，以考察察所研究究COX模型对对复发事事件的预预测能力力。全部病例例资料应应用计算算机录入入Foxxbasse数据库库，应用用SASS 6.12 forr wiindoow软件件进行统统计分析析及schhoennfelld残差检检验。表1影响响初治

15、肺肺结核首首次抗痨痨化疗临临床治愈愈后的复复发危险险可疑因因素性质质和赋值值变量代号号变量名名称赋值X1性别别男(1),女(2)X2 年龄龄35(1),3565(2),65岁(3)X3婚姻姻未婚(1),已婚(2)X4吸烟烟不吸(1),120支/天(2),200支以上(3)X5营养养状况差差(1),一般(2),中等(3),良好(4)X6诊断断分型粟粟粒型(1),浸润型(2),慢纤空空型(3)X7 始治时时痰菌量量无(1),+(2),+(3),+(4),+(5)X8 始治病病变范围围1个肺野(1),23个肺野(2),4个肺野(3)X9 规规则治疗疗不规则(1),规则(2)X10 排菌期期0(00)

16、,112月(1),3月(2)X11 合并糖糖尿病无无(1),有(2)X12 停药时时残留空空洞无(1),有(2)X13 免疫疫治疗无无(1),有(2)X14 耐药药情况未未做(1),无耐药(2),有耐药(3)结果本研究共共收集研研究对象象12668例，其其中年龄龄最小者者18岁，年年龄量大大者74岁，男男女性别别比例基基本一致致。首先先应用单单因子COX比例风风险模型型分析法法对单个个研究因因素（协协变量）进行筛筛选，将将P值特大大的因子子（协变变量）剔剔除，结结果见表表2。表2 单单因子COX回归因因子模型型结果因子回归归相对标准回标准误 Waald 概率率系数危险险度归系数统计量量 bb

17、RRR b SEE(b) w2 PP 10.61334 11.10007 0.443122 0.40116 11.11164 0.88116620.97113 22.00074 0.884122 0.43113 11.64418 0.00032230.44116 11.23315 0.666133 0.32113 11.15513 0.00413341.11666 22.14456 0.778144 0.41225 11.15544 0.00094452.12119 11.11166 1.116933 0.52116 11.43317 0.00412261.43112 11.88874 1.9

18、92111 0.48332 44.13316 0.0037117 11.71163 1.442366 1.11554 00.47721 1.771733 0.021148 11.63313 1.551622 0.31111 00.28898 1.443211 0.011179 00.54416 0.992166 0.43117 00.41119 1.111744 0.001181000.74418 0.884144 0.51116 00.28811 1.441244 0.004431100.73312 0.449199 0.63119 00.52215 1.111633 0.003391200

19、.66613 0.992133 0.73115 00.42213 1.773411 0.0044113-1.221199 1.330799 -11.43312 *1.881600 1.113199 0.005521422.11149 2.774199 1.93114 00.52219 1.334799 0.00449将初步筛筛选出的的因子（协变量量）引入入多因子子COX比例风风险模型型，并规规定拒绝绝HO的水准准=0.1，结果显显示以下下几个因因素与初初治肺结结核首次次抗痨治治疗临床床治愈后后复发有有关（见见表3），并并得到预预后指数数方程为为：W=33.71101+1.114166X2+1.

20、34661X44-1.114366X5-2.11332X99+0.51336X110+00.31101XX11+00.38821XX12-11.97718XX13+00.69921XX14。表3 多因子COX比例风风险模型型结果因子回归归相对标准回标准误 Waald 概率系数危险险度归系数统计量量x b RRR b SSE(bb) w2 PP21.14116 22.13369 1.3341770.3391996.1121440.00054441.34661 22.00063 1.5541660.4417884.9917990.0005775-11.14436 0.003277 -11.0114

21、300.433206.541120.005579-22.11132 0.002133 -11.6331000.4554766.3441200.000731000.51136 2.113499 0.713360.381165.910070.006681100.31101 2.554144 0.432210.481166.017730.0055912 0.338211 2.11885 00.5331800.4111666.1334100.0006313 -11.97718 0.001977 -11.7334100.4112977.1221300.000931400.69921 4.221188 1

22、.131170.513376.913380.00997为保证所所研究结结论的可可靠性，本研究究用schhoennfelld残差图图对上述述初筛出出的协变变量进行行PH假设检检验，各各协变量量按表1的标准准进行分分层之后后所作的的曲线图图表明，各变量量残查图图散点随随机分布布，因此此可以认认为各协协变量满满足PH假设。这保证证所研究究引入COX模型的的参数质质量，结结果同时时还表明明所研究究的COX比例风风险模型型适用于于初治肺肺结核首首次抗痨痨治疗临临床治愈愈后复发发事件的的危险因因素随访访研究。为研究考考察所建建立的COX模型对对新的单单个病例例复发事事件的预预测能力力，我们们应用了了sch

23、hempper的V2进行解解释变异异度量，结果V2值高达49.1%。讨论初治肺结结核首次次抗痨治治疗临床床治愈后后的复发发现象是是一项长长期围绕绕防痨界界的难题题，也是是肺结核核病难以以控制的的原因之之一。众众所周知知，有多多种因素素共同参参与了复复发事件件，国内内外对此此虽有不不少研究究，但大大多数是是建立在在单因素素、线性性分析基基础之上上，而且且忽略了了各因素素之间的的交互作作用，笔笔者认为为此有欠欠妥当。对此，本研究究采用历历史前瞻瞻性定群群研究设设计进行行探索，由于此此类研究究资料含含右截尾尾数据，本研究究还同时时考察了了病例复复发期的的分布特特征，发发现复发发期分布布非正态态，因此

24、此此时如如用一般般分析方方法进行行分析则则结论将将令人质质疑2233110112。本研究所所采用的的统计分分析方法法COX比例风风险模型型是一种种适用于于对含截截尾数据据进行分分析的多多因素回回归模型型，原始始资料分分布类型型可以是是未知，它排除除了混杂杂因素的的干扰，是目前前研究预预后因素素时必须须考虑的的工具，属于半半参数模模型，对对自变量量类别的的分布没没有限制制，其基基本形式式为：h(tt/x)=h00(t)expp(x)。一个个比例风风险模型型具有不不同个体体有成比比例的风风险函数数性质，即对于于两个协协变量X1和X2，h(tt/x11)和h(t/x2)不随时时间t改变，简称PH(p

25、rooporrtioonall haazarrds)假定，如违反反此假定定，COX模型是是无效的的，需要要更复杂杂的分析析方法。另由于于本研究究随防期期长达36年及病病例依从从性好，因此失失访病例例及截尾尾数据相相对减少少，同时时由于本本研究用用schhoennfelld残差图图进行了了协变量量的PH假设检检验6677114，从而在在一定程程度上保保证研究究结论的的可靠性性。本研究从从14个待选选观察指指标中筛筛选出9个对初初治肺结结核经首首次抗痨痨治疗临临床治愈愈后的复复发事件件有影响响的因子子（协变变量）。本研究究表明：高年龄龄是影响响复发事事件的危危险因素素之一，推测这这可能与与老年人人

26、体质相相对差，抗体免免疫水平平相对低低下有关关。合并糖糖尿病是是复发的的危险因因子，提提示肺结结核病人人临床治治愈后更更应加强强血糖控控制，才才能控制制或减少少复发。停药时时残留空空洞与复复发事件件相关，但本研研究并未未发现空空洞数目目多少与与复发事事件之间间存在有有数量依依赖关系系。痰菌耐耐药与复复发事件件相关，提示应应根据药药敏试验验采取有有力的抗抗痨方案案进行治治疗，才才能减少少复发。吸烟与与否与复复发事件件相关，并且发发现吸烟烟量与复复发率之之间存在在数量依依赖关系系，因此此，应当当提倡结结核病人人尽早戒戒烟，或或减少吸吸烟量。免疫治治疗与否否及营养养状况与与复发事事件呈负负相关，推测

27、营营养条件件差者机机体免疫疫力亦差差。而且且营养差差者大多多由于经经济条件件差，因因此居住住环境亦亦差，更更易造成成复发。规则治治疗与否否与复发发率呈负负相关，规则治治疗者复复发率低低。病人性性别、婚婚姻状况况、诊断断分型、始治时时病变范范围与复复发事件件无直接接关系。上述研究结结果与刘刘祥荣2的的结论基基本一致致。本研究由由于引入入了解释释变异度度量来考考察所建建COX模型的的预测能能力113，其值V2为49.1%,因此认认为可以以用所建建COX模型对对新的单单个病例例的复发发事件发发生的可可能性进进行预测测,相信这这将有助助于我们们采取更更有针对对性的措措施控制制肺结核核病疫情情。通过本研

28、研究表明明，有多多种因素素参与了了初治肺肺结核病病经首次次抗痨治治疗临床床治愈后后的复发发事件，因此提提示要从从根本上上减少复复发事件件必须采采取各种种综合措措施。由由于此次次研究病病例局限限于东莞莞市范围围且研究究病例数数相对偏偏小，因因此所建建COX模型，有待于于更大规规模的临临床实验验予以进进一步证证实。参考文献献R.PPetoo.Deesiggn aand Anaalyssis of Ranndommigeed CClinnicaal TTriaals Reqquicciugg Prroloongeed OObseervaatioon oof EEachh Paatieent.Br.J.CConccer,19777:338(11):1139.刘祥荣荣,肖威志,李拯民,等.肺结核核化疗后后复发及及影响因因素研究究.中华结结核和呼呼吸杂志志,19994,16(2):69-72.易来龙龙,胡春梅,陈德添,等.61例复治治涂阳肺肺结核化化疗失败败原因分分析