2022铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗相关问题（全文）

1、2022铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗相关问题（全文）铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa ,PA ）是下呼吸道感染（lower respiratory tract infections , LRTI）的重要且常见的革兰阴性病原体之 -,可引起重度医院获得性感染（尤其是对于免疫功能受损患者），常对 抗菌药物耐药而使治疗方案的选择更为复杂，并且伴有高病死率。PA所 致LRTI的治疗有其特殊之处,具体表现在以下3个方面。一、PA LRTI的疾病谱广泛，治疗目标各有不同LRTI是指传导性气道的感染，如急性气管-支气管炎、慢性支气管炎或慢 性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重、细

2、支气管炎、支气管扩症（简 称支扩症）和肺囊性纤维化（cystic fibrosis , CF ）继发感染等；广义的 LRTI还包括肺实质感染（指具有气体交换功能的呼吸单位的感染，如肺炎） 和胸腔感染。PA可导致所有上述类型的LRTI。根据PA对机体影响的持续时间，可以分为急性PA LRTI和慢性PA LRTIO 急性PA LRTI的类型主要有肺炎和基础肺病的急性加重期，前者包括医院 获得性肺炎（hospital acquired pneumonia , HAP 呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pneumonia , VAP ）、社 区获得性肺炎 （community

3、 acquired pneumonia , CAP 免疫抑制患者肺炎、急性肺脓肿、脓胸等，后者主要包括慢阻肺急性加重、支扩症急性期、CF急 性感染期等。正如中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022 年版）（简称2022版共识）中所指出的，对于PA引起的急性感染，治 疗目标包括病症和体征缓解或消失，实验室检查基本恢复正常，感染部位 的病原菌清除，后期影像学随访病灶明显消散。主要根据病症、体征以及 与感染相关的外周血C反响蛋白、降钙素原、白细胞和中性粒细胞等实验 室指标显著好转而结束抗菌治疗。值得强调的是，相较于PA根除，病症 改善是急性PA LRTI停用抗菌药物更为重要的指标。一般而言

4、，假设初始治 疗反响好，疗程为78 5如果患者处于粒细胞减少等免疫低下状态、并 发血流感染、初始疗效差或有支扩症的肺部结构破坏，可以延长疗程至 10-14 d0慢性PA LRTI那么是指1年内从下呼吸道标本中别离出PA2次（至少间隔 3个月），并有感染的临床表现。慢性PA LRTI多有局部结构异常的基础, 即为支扩症等结构性肺病合并PA持续感染，随着疾病的进展往往形成生 物被膜和耐药菌感染，从而给治疗带来困难。因此,对于有支扩症、慢阻 肺等慢性肺部基础疾病的患者，在治疗上更应以整体观念考虑，力争控制 当下病症并降低远期加重风险、延长生命。相应地，根据病程所处阶段, 治疗目标也有不同：（1 ）对

5、于急性加重期合并PA感染的患者,停药指标 仍参考急性PA感染。（2 ）由于PA 一旦滞留易形成生物被膜,因此有支 扩症、CF等结构性肺病的患者应定期（如每36个月1次）进行痰培养 以早期发现PA感染。在病程中首次别离出PA时，应实施积极的病原体 清除治疗，此时需给予长疗程抗菌治疗，一般为2周的口服或静脉治疗继 以412周的吸入治疗。(3 )对于中重度支扩症每年急性加重之3次的患 者或者急性加重对患者健康影响较大时，治疗目标为预防急性加重频次及 严重度，为此可选择长疗程口服大环内酯抗菌药物或周期性吸入抗菌药物 抗PA治疗。假设患者为PA慢性感染,那么优先选择后者。二、抗PA抗菌药物的选择以及用法

6、抗菌药物的疗效主要取决于两个因素(1 )药物对致病菌的抗菌活性(2 ) 药物在感染部位的组织穿透性和滞留时间。因此，在PA LRTI的抗菌治疗 中，应选择抗PA活性好、且在肺内有充分浓度的药物。一项评估头抱洛 扎/他哩巴坦比照基于氨基糖苗类或黏菌素的方案的多中心研究显示，在 200 例多重耐药 PA( multidrug resistant PA , MDR-PA )或广泛耐药 PA (extremely drug resistant PA , XDR-PA )患者(重症占 69% ,机械通 气占63% )中，头泡洛扎/他唾巴坦组单药治疗高达85%(对照组仅28% ), 但临床治愈显著高于对照

7、组(OR=2.63 , 95%CI为1.315.30 ),急性肾 损伤的发生风险更低(OR=0.08,95%CI为0.030.22 该研究结果说 明，如果使用敏感药物且组织浓度充分，即便是重症患者的耐药PA感染， 单药治疗也能取得满意疗效。值得注意的是，为了使药物在感染部位到达 一定浓度并持续足够时间，针对PA的抗菌治疗同样应遵循药代动力学(pharmacokinetics , PK ) /药效动力学(pharmacodynamics , PD ) 原那么给予充分的剂量，例如哌拉西林/他哩巴坦的抗PA方案在肾功能正常 的患者推荐为4.5 g/次，每6小时1次(3 h延长输注评估候选药物对致病P

8、A是否敏感的难点在于:（1）在经验性治疗中合理 评估耐药性：依据是当地流行病学数据、患者个体的耐药菌感染危险因素。 特别强调对于轻中症患者，应努力做到防止不必要的广谱和联合抗菌药物 使用。（2）在目标治疗中，判断别离菌是否为治疗的目标菌：即鉴别别离 菌为感染、定植抑或是污染，这在2022版共识中给予了详细阐述，期待 对读者有所帮助。（3）药敏报告的解读：目标治疗的原那么是根据药敏报告 选择敏感药物治疗。但是由于PA耐药机制复杂，适应性耐药机制可能造 成体内-体外的不一致，该现象较多出现于慢性感染和生物被膜感染，因此 应根据基础疾病、抗菌药物应用史、细菌体外药敏和初始针对性治疗结果 进行综合判断

9、。同时，药敏表型有助于推断耐药机制，从而帮助选择抗菌 药物，详见2022版共识的“耐药机制”局部。（4 ）对于目前无法做药敏 测试的药物，其敏感性可以根据耐药监测数据以及药物的抗菌活性特点推 断。例如同为新型酶抑制剂复合制剂，美罗培南/法硼巴坦对于耐碳青霉烯 PA （ carbapenem-resistant PA , CRPA ）和难治性耐药 PA （difficult-to-treat resistant PA , DTR PA ）的活性显著弱于头抱洛扎/他哩巴坦、头抱他咤/阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦。药物的PK特性是影响其疗效和用法的重要因素，这在LRTI表达在以下几 点：（

10、1）黏菌素类和氨基糖苗类药物尽管抗PA活性较好，但是静脉给药 时在肺内药物浓度缺乏，因此仅作为联合治疗的一个组成局部。（2）对于 选择有限的耐药菌感染或者慢性PA感染，黏菌素类和氨基糖苗类药物吸 入给药是提高局部药物浓度的一个有效方法。三、非抗菌治疗在PA LRTI照护中的重要作用免疫调节、营养支持、痰液引流等非抗菌措施在LRTI的治疗中起着重要 作用。同时，对于结构性肺病合并PA慢性感染，气道廓清技术(airway clearance techniques , ACT )能有效改善患者生活质量和预后,是治疗 的重要组成局部。生物被膜在慢性PA LRTI起着重要作用，因此在这些患者中可尝试针对生 物被膜的治疗。目前临床可使用的策略是大环内酯类药物小剂量长程治疗。 14元环与15元环大环内酯类药物在体外通常并无抗PA活性，但临床研 究显示其有临床获益，机制可能在于其抗炎特性或改变PA表型。在阿奇 霉素等大环内酯类药物小剂量长程治疗的实施中，应注意排查非结核分枝 杆菌感染。此外，有研究提示