工艺验证方案 1

1、 *药业 GMP 管理文件技术标准XX车间 XX产品工艺验证方案文件编码：起草人：日期：年月 日验证小组会签：生产管理部经理：日期：日期：日期：年 月日日日QC 室主任：年 月年 月质量管理部经理：方案批准：验证委员会主任：日期：年 月日方案执行：执 行 日 期：验证小组组长：年月日上海祥鹤制药厂页第 1 页 共 12 *工艺验证方案目录一、 概述.4二、 验证目的.4三、 验证组织和职责.4四、 工艺文件6五、 验证方法.9六、相关 GMP 文件的确认.91 质量管理文件92 生产管理文件103 设备管理文件104 卫生管理文件105 主要设备一览表10七、生产要素的评价.101 工艺卫生1

2、12 状态标记113 生产环境114 洁净区粒子计数检测115 洁净区微生物检测116 文件.117 人员培训.118 物料质量11八、产品的检查.12九、偏差.12十、结果评价与结论12第 2 页 共 12 页 *工艺验证方案十一、再验证.12十二、验证小组领导意见12十三、附件、附表12附表 1 厂房空调净化系统、工艺用水系统、检验方法、关键生产设备及辅助设施验证记录（见附表一）附表 2 质量管理文件附件 3 生产管理文件附件 4 设备管理文件附件 5 卫生管理文件附件 6 主要设备一览表附表 7洁净区粒子计数检测记录附表 8洁净区微生物检测记录附表 9设备微生物数检查记录附表 10 员工

3、培训、考核记录附表 11 偏差调查表附表 12验证证书附件 1 工艺规程附件 2 验证三批生产批记录附件 3 检验记录第 3 页 共 12 页 *工艺验证方案一、 概 述为确保*的质量，对*生产工艺过程进行验证。通过工艺验证证明*生产工艺确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品，生产工艺具有可靠性和重现性。本工艺验证是在厂房空调净化系统、工艺用水系统、检验方法、关键生产设备及辅助设施验证合格的基础上进行的。厂房空调净化系统、工艺用水系统、检验方法、关键生产设备及辅助设施验证记录。（见附表 1）二、 验证目的按*生产工艺规程、有关 GMP 管理规程、标准操作规程及验证文件要求，连续进行三批

4、生产，证实设计的工艺过程的实用性，设计的生产工艺和设计产品质量能够符合质量标准。确认本生产工艺稳定、操作规程合理、设备与生产能力相匹配、质量监控点合理，具有可靠性和重现性，保证生产处于受控状态，确保能生产出合格的产品。三、 验证组织和职责1 、验证小组成员表验证小组成员表QC 室设备管理部生产管理部质量管理部第 4 页 共 12 页 *工艺验证方案2、职责2.1 验证委员会2.1.1 负责审阅并批准工艺验证方案。2.1.2 负责验证结论的判定批准。2.2 质量管理部2.2.1 组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。2.2.2 现场监督保证整个操作过程按照验证方案进行。2.2

5、.3 负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。2.2.4 负责验证方案及实施计划的归档工作。2.2.5 负责取样、分析、检测及试验后数据的记录。2.3 生产管理部2.3.1 负责对工艺验证方案的起草。2.3.2 审阅验证方案数据和最后的报告。2.3.3 审核验证对所需的测试项目是否全部完成可上报批准。2.3.4 负责组织生产车间按照验证计划进行实施。2.3.5 负责现场对操作过程进行指导。3.4 设备管理部3.4.1 验证时负责设备的完好运行。3.4.2 负责为验证提供必要的资料和数据。3.5 车间3.5.1 负责实施验证方案。3.5.2 负责将本部门相关的验证数据收集到方案

6、中，并上报。第 5 页 共 12 页 *工艺验证方案四、工艺文件1 产品概述1.1 产品特点1.1.1 性状：本品为胶囊剂。胶囊内容物为深棕色颗粒状粉末，气清香，味苦。1.1.2 功能主治：活血化瘀，益气通络。适用于脑血栓形成急性期，恢复期属气虚血瘀症候者，症见急性起病，半身不遂，口舌歪斜，舌强语蹇，偏身麻木，气短乏力，口角流涎，手足肿胀，舌暗或有瘀癍，舌薄白等。1.1.3 用法用量：口服，一次 2 粒，一日 2 次，疗程 4 周，或遵医嘱。1.1.4 规格：每粒装 0.4g。1.1.5 有效期：二年2 处方和依据2.1 处方* 1000g* 100g* 800g* 1g* 500g制成 10

7、00 粒2.2 处方依据产品标准：部颁标准*批准文号：国药准字*3 工艺流程图中药材前处理30 万级洁净管理第 6 页 共 12 页 *工艺验证方案提 取 与 制 剂*8称量、配料30万级洁净区包装入库第 7 页 共 12 页 *工艺验证方案4 工艺规程4.1*工艺规程（见附件一）4.2生产工艺过程介绍：中药材前处理4.2.1 净制*、*、*，拣选后洗涤，然后分别置切药机切片， *、*切成 35 厚的饮片，*切成段片，置带式干燥箱内干燥。4. 2.2 *饮片灭菌*饮片放入盘内，按XGL.PS-0.24 型手控脉动真空灭菌器标准操作规程操作，置灭菌柜内灭菌、干燥。灭菌后送菌检。合格后的*饮片置粉

8、碎机粉碎过 100 目筛。制剂操作过程及工艺条件4.2.3 提取根据生产指令单上的*、*投料量一次投入多功能提取罐中，再加入适量 90%的乙醇，回流提取 2 次，第一次提取 2 小时、第二次提取 1小时。过滤合并滤液入贮罐。上述*、*醇提药渣先后加 5 倍量、4倍量的饮用水煎煮两次，每次 1.5 小时。分次过滤，合并滤液入贮罐。按生产指令单上的*投料量一次投入多功能提取罐中，分别加入 8倍量、6 倍量的饮用水煮沸后 70-80热浸两次，每次 2 小时。分次过滤，与*、*水煎液合并入贮罐。4.2.4 浓缩回收*、*醇提液中的乙醇，至无醇味，减压浓缩至相对密度 1.201.25 时，将指令单上的*

9、粉量与*、*醇提浸膏置混合机内混合均匀。将混合好的浸膏置洁净容器中进入干燥。合并*、*水提药液和*水提药液，减压浓缩至相对密度为 1.10（80热测）时，转入醇沉罐中冷却。加入乙醇搅匀，使药液含醇量达到60%，静置 12 小时后，取上清液置清液罐中，回收水提醇沉上清液中的乙醇。回收至无醇味时，减压浓缩至相对密度 1.30-1.35 时，将浸膏置洁净容器中进入干燥。4.2.5 干燥醇提浸膏进入真空干燥箱连续干燥 24 小时后，取出浸膏进行敲碎，浸膏块继续进入真空干燥 12 小时后。取出放冷至室温或接近室温时，转入粉碎工序。水提浸膏进入热风循环烘箱连续干燥4 天（96100 小时）后，取出浸膏进行

10、切条，切条后移到真空干燥箱干燥，连续干燥3 天(7275 小时)第 8 页 共 12 页 *工艺验证方案取出放冷，转入粉碎工序。4.2.6 粉碎将干燥好的醇提和水提干膏置粗碎机分别粉碎成粗颗粒，合并混匀，置粉碎机粉碎成细粉，装入洁净的密封袋中扎紧口袋，质量检验合格后交中间库储存。4.2.7 湿混干膏粉置混合机加适量 90乙醇混匀后，将湿粉置洁净容器中进入干燥，并间断翻烘。干燥温度：60，干燥时间：12 小时。4.2.8 粉碎、过筛将已干燥的粉子置粉碎机粉碎后，置振动筛过 60 目筛，将*置粉碎机内粉碎过 100 目筛。4.2.9 总混将已粉过筛的药粉、*粉置 V 型混合机混合 50 分钟，混匀

11、后转入中间库待验。4.2.10 灌装取化验合格的 *药粉用 CTM-800 型全自动胶囊充填机按CTM-800 型全自动胶囊充填机标准操作规程进行充填，控制好装量差异。充填间应与外室保持相对负压， 粉尘由吸尘装置排除。温度应控制在 20-25，湿度应控制在 45-65%。4.2.11 包装按批包装指令用双头数粒机数粒装瓶，每瓶装 30 粒（16 粒），塞纸，拧盖，封口，贴签与说明书一同装入小盒。10 小盒为一包，24 包为一箱，内装合格证一张。封箱口，捆包。五、验证方法以*工艺规程（STP-PM0100100）为蓝本，以符合GMP 车间为生产基本条件，严格按照相关的 GMP 管理文件，严格按照

12、各岗位标准操作规程操作，在正常生产状态下连续生产三*，批号为按照相关的 GMP 管理文件取样检验。通过各工序的运行验证产品的工艺是否合理、产品质量是否可达到质量标准要求。六、相关 GMP 文件的确认6.1 相关质量管理文件（见附表 2）第 9 页 共 12 页 *工艺验证方案6.2 相关生产管理文件（见附表 3）6.3 相关设备管理文件（见附表 4）6.4 相关卫生管理文件（见附表 5）6.5.主要设备一览表（见附表 6）七 生产要素的评价7.1 工艺卫生7.1.1 操作间清洁、清场在每批生产前后，遵照相关清场管理规程对操作间进行清洁，并由 QA 检查合格后方可发放清场合格证。（结果见附件二：

13、批生产记录）7.1.2 设备清洁在生产前后按各自清场规程清洁并检查整个生产设备的清洁，应没有上批生产遗留下的污染物，并由 QA 检查合格后方可发放清场合格证。（结果见附件二：批生产记录）7.2 状态标记根据状态标记管理规程检查，确认现场使用状态标记符合生产管理要求。（结果见附件二：批生产记录）7.3 生产环境7.3.1 温度、相对湿度在生产前按工序要求检查温度、相对湿度，并记录 。（结果见附件二：批生产记录）判断标准：温度 1826相对湿度 4565%7.4 洁净区粒子计数检测7.4.1 根据洁净室尘埃数及细菌菌落数测定标准操作规程，生产前对各主要工序进行尘埃粒子数计数检查。结果应符合 30

14、万级洁净空气要求。（见附表七）判断标准：0.5m 的粒子： 10，500，000 个第 10 页 共 12 页 *工艺验证方案5 m 的粒子：60，000 个7.5 洁净区微生物检查7.5.1 洁净区微生物检查根据洁净室尘埃数及细菌菌落数测定标准操作规程，对各主要工序测定空气中的微生物。空气中所含微生物的数量符合 30 万级洁净区的要求。（见附表八）判断标准：沉降菌数30 万级15 个/皿（个/ 90）7.5.2 设备微生物数检查根据微生物限度检查法标准操作规程检查各重要工序的设备微生物。设备微生物数量，符合相对洁净级别的微生物限度要求。（见附表九）判断标准：细菌： 4 个/cm2霉菌大肠杆菌

15、：不得检出7.6 文件 2 个/cm27.6.1 生产工艺规程的正确性在生产过程中，对照操作者的实际操作，核对生产工艺规程制定是否合理，确认其生产工艺规程中每项操作规程是否明确、清楚、具有可行性及重现性，各岗位 SOP足以指导实际生产操作。7.6.2 生产指令的制定及流转程序的合理性生产按生产指令进行，每个工序按生产工艺流程进行操作，按生产指令进行流转。确认在其执行时生产指令是否合理，流转是否正常可行。避免发生差错，造成混批、混药或影响本批产品的质量，7.6.3 批生产记录的可行性在生产过程中，生产操作人员严格按各岗位 SOP 进行生产操作，按批记录中技术操作要点进行生产，按批记录中各环节进行质量控制，边操作边记录，记录是否能够反应生产的全过程。第 11 页 共 12 页 *工艺验证方案判断标准是：工艺规程制定实施可行、严紧，生产批记录中规定的各项指令在执行过程可实施，生产流转符合工艺规程要求，各主要生产环节的质量监控