抗病毒药与抗真菌药

1、第40章 抗病毒药与抗真菌药第一页，共五十三页。9/5/20221第一节 抗病毒药 病毒是一类比细菌还小得多的结构最简单的微生物，寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞的代谢系统进行增殖复制。 第二页，共五十三页。9/5/20222 病毒可分为DNA病毒和RNA病毒，在RNA病毒中，有一组病毒可经病毒本身含有的逆转录酶转录成互补的单股DNA，再转为双股DNA，环化后整合入细胞染色体，随细胞分裂传递给子细胞，即逆转录病毒，如人类免疫缺陷病毒（HIV）。第三页，共五十三页。9/5/20223常用抗病毒药可分为四类：（一）抗疱疹病毒药 1.阿昔洛韦（无环鸟苷）： 抗疱疹病毒作用强，用于单纯疱疹病毒（HSV）

2、所致的各种感染，用于初发或复发性皮肤、粘膜、外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。 是治疗HSV脑炎的首选药物。 口服阿昔洛韦几乎无毒，静注时1%病人会发生脑病，高剂量静注可引发神经系统障碍。第四页，共五十三页。9/5/20224 2.碘苷： 阻碍DNA合成，对DNA病毒有效，对人的毒性大，只局部用于眼、皮肤的疱疹病毒、牛痘病毒感染。 用药局部可有刺激症状及损伤。第五页，共五十三页。9/5/20225（二）抗逆转录病毒药 1.齐多夫定（AZT）： 是美国批准用于HIV感染的第一个药物。对HIV病毒、哺乳类和鸟类的其它逆转录病毒均有抑制作用。 可用于治疗HIV感染的不同病期的患者，改善病人的

3、临床症状，使病毒转阴，生存期延长。 AZT+3TC+蛋白酶抑制剂混合疗法，可大大提高疗效，延缓耐药性的产生，减轻毒副作用。 常见不良反应是头痛、恶心、呕吐，严重出现神经系统反应及骨髓抑制。第六页，共五十三页。9/5/20226 2.拉米夫定（3TC）： 是核苷类逆转录酶抑制剂。 对AZT产生耐药的HIV病毒有效，细胞毒性低于AZT。第七页，共五十三页。9/5/20227 （三）HIV蛋白酶抑制剂 沙喹纳韦： 抑制HIV蛋白酶作用选择性高，可单用也可与其它药物合用，对AZT耐药者也有活性。第八页，共五十三页。9/5/20228 （四）其它抗病毒药 1.利巴韦林（病毒唑）： 具有广谱抗病毒活性，对

4、DNA和RNA病毒均有抑制作用。可用于防治甲、乙流感病毒，单纯疱疹病毒性口腔炎及小儿腺病毒性肺炎。 第九页，共五十三页。9/5/20229 2.金刚烷胺： 特异性抑制流感病毒，用于甲型流感的预防。 3.干扰素： 具有广泛的抗病毒作用，可用于治疗流感、疱疹性角膜炎、病毒性肝炎及癌症。 剂量大可致发热，粒细胞减少，血小板减少。第十页，共五十三页。9/5/202210第二节 抗真菌药第十一页，共五十三页。9/5/202211各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌 真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪 康 唑两性霉素咪 唑 类三 唑 类浅部真菌病头 癣体 癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺 炎心内膜炎 第十

5、二页，共五十三页。9/5/202212灰黄霉素(griseofulvin)作用机制 渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干 扰真菌核酸合成，阻止癣菌继续侵 入，对各类癣菌有抑制作用给药途径 口服有效，外用无效不良反应 多、轻，与青霉素部分交叉过敏 为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用 一、抗生素类抗真菌药第十三页，共五十三页。9/5/202213两性霉素B (amphotericin B)药理作用 多烯类，对深部真菌有强大抑制作用 首选治疗深部真菌感染作用机制 选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合， 使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。 对细菌无效，对哺乳动物有毒性。临床应用 口服用于肠道真菌感染 注射用于全身真菌感

6、染第十四页，共五十三页。9/5/202214不良反应 毒性较大 急性毒性反应 肾损害 血液系统毒性反应 心血管系统毒性反应第十五页，共五十三页。9/5/202215防治措施 先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素 补钾 定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图 肝肾功能不良者慎用新剂型 两性霉素B脂质复合体 两性霉素B脂质分散体 两性霉素B脂质体第十六页，共五十三页。9/5/202216制霉菌素(nystatin)作用机制多烯类，作用及机制同两性霉素B对各类真菌均有抑制作用对阴道滴虫有抑制作用不良反应毒性较两性霉素B更大，不能注射。临床用途 口服或局部给药口服用于胃肠真菌病局部用于皮肤、口腔

7、、阴道真菌病及阴道霉菌病第十七页，共五十三页。9/5/202217 咪唑类(imdazole) 克霉唑 (clotrimazole) 咪康唑 (miconazole) 酮康唑 (ketoconazole) 三唑类(triazole) 氟康唑 (fluconazole) 伊曲康唑(itraconazole)二、唑类抗真菌药第十八页，共五十三页。9/5/202218作用机制 抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜 麦角固醇合成，使通透性增加临床应用 浅部克霉唑、咪康唑、酮康唑 深部氟康唑 浅部、深部伊曲康唑第十九页，共五十三页。9/5/202219特比萘芬 (terbinafine)作用机制选择性抑制

8、真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制麦角固醇合成癣菌杀菌作用 念珠菌抑菌临床应用主要用于浅部真菌病三、丙烯胺类抗真菌药第二十页，共五十三页。9/5/202220四、嘧啶类抗真菌药氟胞嘧啶 (flucytosine)作用机制转变为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶干扰DNA合成。临床应用与两性霉素B 联合用药 首选治疗隐球菌所致脑膜炎第二十一页，共五十三页。9/5/202221第七篇 抗寄生虫药Antiparasite Drugs 第二十二页，共五十三页。9/5/202222抗 疟 药Antimalarial Drugs第二十三页，共五十三页。9/5/202223全球艾滋病、结核和疟疾基金亚太地区研讨会 （北京，

9、2002年2月7日）第二十四页，共五十三页。9/5/202224 第一节 疟原虫生活史 抗疟药作用环节第二十五页，共五十三页。9/5/202225第二节 常用抗疟药一、主要用于控制症状的抗疟药 1. 氯喹 (chloroquine) 抗疟作用 特点：起效快、疗效高、作用持久 应用：控制临床症状发作；症状抑制性预防第二十六页，共五十三页。9/5/202226口服吸收迅速，Tmax=1-2 h作用迅速红细胞浓集氯喹高效（CRBCC血浆：10-20倍；CRBC感染CRBC正常：25倍）代谢、排泄缓慢，组织分布量大作用持久（t1/2：数天-数周；C组织C血浆：200-700倍）第二十七页，共五十三页。

10、9/5/202227 机制： A. 氯喹（弱碱性）食物泡内pH 蛋白酶活性疟原虫利用宿主Hb能力 虫体必需氨基酸缺乏； B. 抑制血红素聚合酶血红素堆积虫体胞膜溶解； C. 插入虫体DNA双螺旋结构，形成DNA-氯喹复合物，影响DNA复制和RNA转录。 耐药：虫体基因突变 药物排出第二十八页，共五十三页。9/5/202228 抗肠道外阿米巴病作用 免疫抑制作用 注意事项 定期眼科检查 孕妇禁用 肝、肾功能不良者慎用 第二十九页，共五十三页。9/5/2022292. 奎宁 (quinine) 抗疟作用 缺点：作用弱、短；复燃早；不良反应多 优点：不易耐药；ivgtt 应用：脑型疟或严重恶性疟 抑

11、制心肌收缩力、 减慢传导、延长有效不应期 兴奋子宫平滑肌 抑制CNS 微弱的解热镇痛作用第三十页，共五十三页。9/5/202230 不良反应 金鸡纳反应 (cinchonism) 心血管反应 特异质反应 高胰岛素血症和低血糖 刺激胰岛细胞 第三十一页，共五十三页。9/5/2022313. 甲氟喹 (mefloquine) 起效慢，作用持久 耐药恶性疟 （+ 周效磺胺 & 乙胺嘧啶） 症状抑制性预防 有神经精神病史者、孕妇、幼儿禁用 咯萘啶 (pyronaridine) 破坏疟原虫复合膜和食物泡结构 治疗种类型的疟疾（包括脑型疟）第三十二页，共五十三页。9/5/202232黄花蒿青 蒿4. 青蒿

12、素类 第三十三页，共五十三页。9/5/202233 青蒿素 (artemisinin) 优点：高效、速效、低毒 缺点：有效血药浓度维持时间短，复燃率高 机制：倍半萜内酯过氧化物 血红素/Fe2+ 自由基 虫体表膜和线粒体结构破坏 应用：耐药恶性疟；脑型疟 毒性：骨髓抑制、肝损、胚胎毒性第三十四页，共五十三页。9/5/202234 蒿甲醚 (artemether) 脂溶性衍生物（im） 青蒿琥酯 (artesunate) 水溶性衍生物（iv，im，直肠） Artemotil (artecef TM ) 荷兰Brocacef公司 2000年5月首次上市第三十五页，共五十三页。9/5/202235二

13、、主要用于控制复发和传播的药物 伯氨喹 (primaquine) 杀灭迟发型子孢子（休眠子）控制复发 杀灭配子体防止传播 + 氯喹根治良性疟 虫体线粒体损伤和电子传递受阻 喹啉醌衍生物氧化应激 患者特异质反应 第三十六页，共五十三页。9/5/202236三、主要用于病因性预防的药物 乙胺嘧啶 (pyrimethamine) 杀灭速发型子孢子，作用持久病因性预防 抑制蚊体内的孢子增殖阻断传播 抑制未成熟裂殖体 对成熟裂殖体无效 机制：抑制二氢叶酸还原酶 不良反应：皮疹、巨细胞性贫血、致畸 磺胺类和砜类：抑制二氢叶酸合成酶症状控制起效慢第三十七页，共五十三页。9/5/202237抗疟药应用原则 发

14、作期：氯喹 + 伯氯喹 休止期：乙胺嘧啶 + 伯氨喹 病因性预防：乙胺嘧啶 症状抑制性预防：氯喹 脑型疟：磷酸氯喹/二盐酸奎宁/青蒿素类 + 糖皮质激素（注射给药） 耐氯喹恶性疟：奎宁/甲氟喹/青蒿素类第三十八页，共五十三页。9/5/2022381. 蛋白酶抑制药 天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶Rosenthal PJ. Hydrolysis of erythrocyte proteins by proteases of malaria parasites. Curr Opin Hematol, 2002 Mar; 9(2): 140-5. 耐药性及疟疾防治的新方向第三十九页，共五十三页。9/

15、5/2022392. 疫苗Garraud O, Mahanty S, Perraut R. Malaria-specific antibody subclasses in immune individuals: a key source of information for vaccine design. Trends Immunol, 2003 Jan; 24(1): 30-5.第四十页，共五十三页。9/5/202240普通按蚊转基因按蚊3. 转基因按蚊Ito J, et al. Transgenic anopheline mosquitoes impaired in transmissio

16、n of a malaria parasite. Nature, 2002 May; 417(6887): 452-5.第四十一页，共五十三页。9/5/202241抗阿米巴病药Anti-amebiasis Drugs第四十二页，共五十三页。9/5/202242一、生活史 溶组织 包囊：传播根源内阿米巴 滋养体 小滋养体 抗阿米 大滋养体 阿米巴痢疾 巴病药 肠外阿米巴病 （肝脓肿）第四十三页，共五十三页。9/5/202243二、常用药物 甲硝唑 (metronidazole) 抗阿米巴作用：直接杀灭大滋养体 对小滋养体和包囊无明显作用 抗滴虫作用 抗贾第鞭毛虫作用 抗厌氧菌作用 注意事项：用药

17、期间禁酒；急性CNS疾病患者 和孕妇禁用 替硝唑 (tinidazole)、哌硝噻唑 (pipernitrozole)第四十四页，共五十三页。9/5/202244依米丁（emetine) 和去氢依米丁 (dehydro-) 抗阿米巴作用：同甲硝唑 机制：抑制肽酰基 tRNA移位肽链延伸 蛋白质合成 特点：选择性低，亦能抑制真核细胞蛋白质 合成，且易蓄积，毒性大 不良反应：心脏毒性、神经肌肉阻滞作用 局部刺激性、胃肠道反应第四十五页，共五十三页。9/5/202245二氯尼特 (diloxanide) 直接杀灭小滋养体 无症状排包囊者卤化喹啉类 抑制虫体内酶活性及肠内共生菌滋养体生长繁殖受阻 消灭

18、包囊 喹碘方 (chiniofon)：疗效差 氯碘羟喹 (clioquinol)：严重神经毒性 双碘喹啉 (diiodohydroxyquinoline)*氯喹：肠壁中分布很少，用于肠外阿米巴病 少用第四十六页，共五十三页。9/5/202246三、用药原则 无症状排包囊者： 轻中度肠道感染 严重肠道感染 肠外阿米巴病（非痢疾性肠炎）（痢疾）甲硝唑 +二氯尼特/双碘喹啉不能口服者 静滴 无效或禁用者改用依米丁或氯喹二氯尼特/双碘喹啉第四十七页，共五十三页。9/5/202247抗血吸虫病药Anti-schistosomiasis Drugs第四十八页，共五十三页。9/5/202248酒石酸锑钾：毒性大、疗程长、静脉给药吡喹酮：高效、低毒、疗程短、口服有效第四十九页，共五十三页。9/5/202249 目前我国血吸虫病主要流行地区：湘、鄂、 赣、皖、苏、川、云（岳阳、荆州） 2003年：7省共有病人84.3万人（慢性：81.7 万人；晚期：2.44万人；急性：1114人，较 2002年同期上升22。 血吸虫从农