慢阻肺高风险患者的治疗选择课件

1、慢阻肺高风险患者的治疗选择仅供医疗专业人士参考主要内容CONTENTS01 慢阻肺高风险患者的远期危害 02 ICS与支扩剂联合治疗有效降低 急性加重风险03 联合治疗中撤除ICS将增加疾病 进展风险慢阻肺高风险患者的远期危害GOLD 2015：慢阻肺急性加重高风险患者气流受限严重和/或频繁急性加重者Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2015急性加重高风险患者特征既往1年，出现2次急性加重的患者既往1年，出现1次因急性加重而导致住院的患者FEV150%预计值的患者在FEV

2、1占预计值%60%的慢阻肺患者中，ICS规律治疗可改善症状和肺功能，提高生活质量，减少急性加重频率。（证据级别A）西方慢阻肺患者中，C、D级比例47%Agusti A, et al. Eur Respir J. 2013;42(5):1391-401自GOLD新型慢阻肺评估标准发表后，4项研究（美国COPDGene、丹麦Copenhagen、西班牙Cocomics、欧洲/美国ECLIPSE）采用现有研究队列，探讨按照新评估标准得出的4个分级患者人群的变异性和/或与临床结果的关系。C、D级：47%中国慢阻肺患者中，C、D级比例68%Han J, et al. COPD. 2015;12(2):1

3、15-25GOLD 2011肺功能等级56%12% n=1465C、D级：68%INTACT研究是一项正在进行、为期1年、多中心、前瞻性研究，纳入78个研究中心和5家三级医院的慢阻肺患者，旨在观察中国慢阻肺维持治疗现状。本分析作为INTACT研究的一部分，共包括1465例慢阻肺患者，旨在分析不同症状量表在慢阻肺综合评估分类中的作用。ECLIPSE研究：频繁急性加重者，再次频发急性加重风险高Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38第1年、第2年出现频繁急性加重者，71%在第3年仍频繁急性加重Hurst JR, et al. N Engl J

4、Med 2010;363;1128-11382次急性加重（n=361)1次急性加重无急性加重71%第1年第2年第3年在为期3年观察期内，在2138例慢阻肺患者观察分析急性加重的发生频率。急性加重定义为需医疗干预给予抗生素或糖皮质激素治疗（或二者都要）或需住院治疗（重度急性加重）的事件。慢阻肺急性加重住院患者，较未住院者，死亡风险显著升高Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931. 1.00.80.60.40.20.00102030405060(1)(3)(4)生存概率P0.0001(2)NSNSP=0.005P0.0001时间 （月）无急性

5、加重急性加重，需急诊治疗但无需住院急性加重，需要一次住院治疗急性加重，需要再次住院治疗对304名男性慢阻肺患者随访5年，通过年龄、吸烟状况、体重指数、合并症、长期氧疗、肺功能、动脉血气等因素来分析慢阻肺急性加重的进展。患者平均年龄为71岁，FEV146%。发生需住院急性加重的慢阻肺患者长期预后差，5年死亡率约为50%。Hoogendoorn M, et al. Eur Respir J. 2011;37(3):508-15慢阻肺需住院急性加重患者，远期死亡率高死亡率（%）为研究严重慢阻肺急性加重患者的长期生存率情况 ，在MEDLINE和EMBASE数据库进行全面文献检索，搜索自1990年后发表

6、的有关慢阻肺急性加重住院期间和住院后死亡率或生存率的文章。基于所有16篇研究人群的总体估计死亡率小结慢阻肺急性加重高风险患者包括气流受限严重和/或频繁急性加重者1。中国慢阻肺患者以急性加重高风险患者多见2。慢阻肺急性加重高风险患者，远期危害大：频繁急性加重者，再次频发急性加重风险高3，且较非频繁急性加重者，肺功能恶化显著加速4。慢阻肺急性加重时伴有呼吸困难加重的患者，恢复期延长5。慢阻肺急性加重住院患者，死亡风险显著升高6,7。Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2015H

7、an J, et al. COPD. 2015;12(2):115-25Hurst JR, et al. N Engl J Med 2010;363;1128-1138Donaldson GC, et al. Thorax 2002;57:847-852 Seemungal TAR, et al. Am J Resp Crit Care Med 2000;161:1608-13.Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931. Hoogendoorn M, et al. Eur Respir J. 2011;37(3):508-15支气管舒张剂

8、治疗仅针对慢阻肺气道阻塞的病理学改变气道炎症1慢阻肺疾病进展的核心机制气道阻塞2慢阻肺的主要病理学改变1. ODonnell R , et al. Thorax 2006; 61(5): 44854.2. Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol 2009; 4:435-59.3. Johnson M, et al. Chest2001; 120(1):258-70. 长效支气管舒张剂如LABA/LAMA3慢阻肺支气管舒张剂的种类俞森洋主编. 现代呼吸治疗学. P1106气道扩张药支气管舒张剂的作用机制Patalano F, et al. Eur Respir Rev.

9、2014;23(133):333-44LABAs：通过激活2肾上腺素能受体，直接发挥支气管舒张作用。LAMAs：通过抑制乙酰胆碱诱导的支气管收缩作用，间接发挥支气管舒张作用。2受体激动剂和抗胆碱能药物直接和间接松弛平滑肌的作用机制UPLIFT研究：噻托溴铵与安慰剂组相比，降低慢阻肺急性加重风险14%Tashkin DP, et al. N Engl J Med 2008;359:1543-54次/患者-年相对风险降低14%P0.001P=0.34随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，比较噻托溴铵或安慰剂治疗慢阻肺患者4年的疗效。共入组5993例患者，其中噻托溴铵组2987例，安慰剂组3006例。

10、患者平均年龄65岁，支气管舒张剂后FEV1均值为48%预计值。允许患者使用除抗胆碱能药物之外的其他呼吸系统治疗药物。主要终点为支气管舒张剂前后的FEV1下降率，次要终点为FVC、SGRQ评分变化、急性加重和死亡率。Meta分析：福莫特罗减少慢阻肺急性加重，与噻托溴铵相似Cochrane数据库的一项Meta分析，在生活质量、急性加重、肺功能和严重不良事件方面，比较噻托溴铵与LABA治疗慢阻肺患者的临床作用。共包括7项研究12223例患者。Chong J, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD009157亚组分析：不同LABA研究中1次及以上急性

11、加重Review: Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary diseaseComparison: I Tiotropium versus LABAsOutcome: 7 Subgroup analysis participants with I or more exacerbations by type of LABAStudy or subgroup Tiotropium LABA Odds Ratio Weight Odds Ratio M- M- H.Rand

12、om.95% H.Random.95% n/N n/N CI CII Salmeterol Briggs 2005 30/328 36/325 Brusasco 2003 129/402 142/405 Vogelmeier 2011 1277/3707 1414/3669Subtotal(95% CI) 4437 4399Total events: 1436(Tiotropium). 1592(LABA)Heterogeneity: Tau2=0.0: Chi2=0.10.df=2(P=0.95):12=0.096Test for overall effect: Z=3.83(P=0.000

13、13)3.0% 0.81【0.48. 1.35】9.2% 0.88【0.65. 1.17】87.7% 0.84【0.76. 0.92】100.0% 0.84 【0.77, 0.92】2 Formoterol Vogelmeier 2008 23/221 17/210Subtotal(95% CI) 221 210Total events: 23(Tiotropium). 17(LABA)Heterogeneity: not applicableTest for overall effect: Z=0.82(P=0.41)100.0% 1.32【0.68. 2.55】100.0% 1.32 【0

14、.68, 2.55】 47.3% 0.77【0.55. 1.08】 52.7% 1.08【0.80. 1.46】100.0% 0.92 【0.66, 1.28】3 Indacaterol Burl 2011 66/801 83/797 Donohue 2010 79/420 148/838Subtotal(95% CI) 1221 1635Total events: 145(Tiotropium). 231(LABA)Heterogeneity: Tau2=0.03: Chi2=2.09.df=1(P=0.15):12=52%Test for overall effect: Z=0.49(P=

15、0.63) Test for subgroup differences: Chi2= 2.01. df=2(P=0.37). 12=0% 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favours tiotropium Favours LABA奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞。在维持治疗中，本品也适用于作为抗炎药治疗时的附加药物。具体请见产品说明书（详细处方资料备索）Meta分析：改善死亡率，LABA与噻托溴铵相似Cochrane数据库的一项Meta分析，在生活质量、急性加重、肺功能和严重不良事件方面，比较噻托溴铵与LABA治疗慢阻肺患者的临床作用。共包括7项研究12223例患者

16、。在改善死亡率方面，噻托溴铵与LABA之间的差异，不具有统计学意义。Chong J, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD009157分析：噻托溴铵 vs. LABA，全因死亡率Review: Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary diseaseComparison: I Tiotropium versus LABAsOutcome: 12 Mortality(all-cause) Peto PetoStudy

17、or subgroup Tiotropium LABA Odds Ratio Weight Odds Ratio n/N n/N Peto, Fixed, 95% CI Peto,Fixed, 95% CIBriggs 2005 1/328 0/325Brusasco 2003 1/402 6/405Burl 2011 2/801 0/797Donohue 2010 2/420 1/838Vogelmeier 2008 0/221 0/210Vogelmeier 2011 64/3707 78/3669Total(95% CI) 5879 6244Total events: 70(Tiotro

18、pium). 85(LABA)Heterogeneity: Chi2=8.17.df=4(P=0.09):12=51%Test for overall effect: Z=1.19(P=0.23)Test for subgroup differences: Not applicable0.7% 7.32【0.15,369.01】4.6% 0.24【0.05, 1.06】1.3% 7.36【0.46, 117.79】1.8% 4.48【0.41. 49.41】 Not estimable91.7% 0.81【0.58, 1.13】 0.01 0.1 1 1.0 100Favours tiotro

19、pium Favours LABA0.82【0.60, 1.13】100.0%Meta分析：改善肺功能，LABA与噻托溴铵相似Cochrane数据库的一项Meta分析，在生活质量、急性加重、肺功能和严重不良事件方面，比较噻托溴铵与LABA治疗慢阻肺患者的临床作用。共包括7项研究12223例患者。在改善肺功能方面，噻托溴铵与LABA之间的差异，不具有统计学意义。Chong J, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD009157分析：噻托溴铵 vs. LABA，FEV1（mL） Review: Tiotropium versus long-act

20、ing beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease Comparison: I Tiotropium versus LABAs Outcome: 17 FEV1(mL) Mean MeanStudy or subgroup Tiotropium LABA Difference Weight Difference N Mean(SD) N Mean(SD) IV,Random, 95% CI IV,Random, 95% CIBriggs 2005 308 88(175.5) 300 71(190.5)Brusas

21、co 2003 386 90(196.5) 388 50(197) Burl 2011 799 1430(282.7) 794 1440(281.8) Donohue 2010 415 130(235) 832 140(448.3) Vogelmeier 2008 193 1600(500) 185 1590(520)Total(95% CI) 2101 2499Heterogeneity: Tau2=285.06;Chi2=7.74,df=4(P=0.10):12=48%Test for overall effect: Z=0.94(P=0.35)Test for subgroup diff

22、erences: Not applicable24.9% 17.00【-12.13, 46.13】26.0% 40.00【12.28, 67.72】26.0% -10.00【-37.72, 17.72】19.1% -10.00【-47.94. 27.94】4.1% 10.00【-92.91, 112.91】100.0% 10.52【-11.47, 32.51】 -100 -50 0 50 100 Favours LABA Favours tiotropium Meta分析：改善慢阻肺症状，LABA与噻托溴铵相似Cochrane数据库的一项Meta分析，在生活质量、急性加重、肺功能和严重不良事件

23、方面，比较噻托溴铵与LABA治疗慢阻肺患者的临床作用。共包括7项研究12223例患者。Chong J, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD009157在改善症状方面，噻托溴铵与LABA之间的差异，不具有统计学意义。分析：噻托溴铵 vs. LABA，症状比较（TDI）Review: Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary diseaseComparison: I Tiotropium versus LABAsOut

24、come: 18 Symptoms(TDI) Mean MeanStudy or subgroup Tiotropium LABA Difference Weight Difference N Mean(SD) N Mean(SD) IV,Random, 95% CI IV,Random, 95% CIBrusasco 2003 340 1.1(5.5) 329 0.7(5.4) Burl 2011 737 1.43(4.8) 729 2.01(4.8) Donohue 2010 349 2.3(2.2) 696 2.5(2.2) Total(95% CI) 1426 1754Heteroge

25、neity: Tau2=0.07;Chi2=4.22,df=2(P=0.12):12=53%Test for overall effect: Z=1.05(P=0.29)Test for subgroup differences: Not applicable17.8% 0.40【-0.43, 1.23】33.3% -0.58【-1.07, -0.09】48.9% -0.20【-0.48, 0.08】100.0% -0.22【-0.63, 0.19】 -2 -1 0 1 2 Favours LABA Favours tiotropium Meta分析：改善慢阻肺症状，LABA与噻托溴铵相似Co

26、chrane数据库的一项Meta分析，在生活质量、急性加重、肺功能和严重不良事件方面，比较噻托溴铵与LABA治疗慢阻肺患者的临床作用。共包括7项研究12223例患者。Chong J, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD009157在改善症状方面，噻托溴铵与LABA之间的差异，不具有统计学意义。分析：噻托溴铵 vs. LABA，症状比较（日间总体症状评分）Review: Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary di

27、seaseComparison: I Tiotropium versus LABAsOutcome: 19 Symptoms(daily total symptom score) Mean MeanStudy or subgroup Tiotropium LABA Difference Difference N Mean(SD) N Mean(SD) IV,Fixed, 95% CI IV,Fixed, 95% CIVogelmeier 2008 194 4.4(2.59) 186 4.52(2.88)-0.12【-0.67, 0.43 】 -2 -1 0 1 2 Favours LABA F

28、avours tiotropium 2受体激动剂的发展历程Diamant Z, et al. Respir Med. 2007;101(3):378-88. 190019602000肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗特异性/激动剂1和2激动剂选择性2激动剂选择性2激动剂选择性2激动剂起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用时间短效短效短效长效长效福莫特罗作用特点：速效、长效且具量效关系沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗受体亲和力高高高起效速度快慢快支气管舒张作用持续时间短长长激动剂活性完全激动剂部分激动剂完全激动剂亲脂性低高中Lotvall

29、 J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11长效速效量效欧洲多中心研究：LABA与噻托溴铵治疗慢阻肺患者，总体疗效相似，但慢阻肺相关不良事件更少主要终点：24周支气管舒张剂后2小时FEV1，所有治疗组均显著优于安慰剂组（P0.001）。次要终点：慢阻肺相关恶化日、症状、急救药物使用、PEF和健康相关生活质量，所有治疗组均显著优于安慰剂组。总体不良事件发生率，各治疗组相似。但慢阻肺相关不良事件，噻托溴铵组更常见。Vogelmeier C, et al Respir Med. 2008;102(11):1511-20一项为期6个月的欧洲多中心

30、研究。847例慢阻肺患者，随机接受福莫特罗+噻托溴铵、福莫特罗单药、噻托溴铵单药或安慰剂治疗，观察各组的疗效和安全性。欧洲多中心研究：治疗24周，福莫特罗和噻托溴铵改善肺功能作用相似，但福莫特罗起效更快Vogelmeier C, et al Respir Med. 2008;102(11):1511-20治疗24周，支气管舒张剂后2小时和3小时FEV1、FVC，福莫特罗和噻托溴铵改善作用相似，但福莫特罗起效更快。24周后FEV1给药后时间最小二乘法FEV1均值（L）5分钟2小时3小时0一项为期6个月的欧洲多中心研究。847例慢阻肺患者，随机接受福莫特罗+噻托溴铵、福莫特罗单药、噻托溴铵单药或安

31、慰剂治疗，观察各组的疗效和安全性。与安慰剂相比，*P0.001; *P0.01; P0.05与噻托溴铵相比，P0.001; P0.05与福莫特罗相比， P0.05 首次给药后FEV1给药后时间最小二乘法FEV1均值（L）5分钟2小时3小时给药后5分钟，福莫特罗 vs. 噻托溴铵，P0.001给药后时间最小二乘法FVC均值（L）5分钟2小时3小时0给药后5分钟，福莫特罗 vs. 噻托溴铵，P0.05福莫特罗噻托溴铵福莫特罗+噻托溴铵安慰剂24周后FVC奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞。在维持治疗中，本品也适用于作为抗炎药治疗时的附加药物。具体请见产品说明书（详细处方资料备索）气道

32、炎症是慢阻肺疾病进展的核心，ICS/LABA优化联合，协同互补气道炎症1COPD疾病进展核心机制气道阻塞2COPD的主要病理学改变1. ODonnell R , et al. Thorax 2006; 61(5): 44854.2. Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol 2009; 4:435-59.3.Barnes PJ, et al. Br J Pharmacol. 2011;163(1):29-43 4. Johnson M, et al. Chest2001; 120(1):258-70. ICS抗炎3LABA扩张支气管4慢阻肺Meta分析：ICS治疗6个月以

33、上，可降低慢阻肺急性加重风险24%Sin DD, et al. JAMA 2003;290(17);2301-2312来源患者数药物研究时间急性加重风险增加危险比(95%可信区间)Bouteau, 199879布地奈德6个月0.47（0.09-2.52）Weir, 199998丙酸倍氯米松2年0.62（0.41-0.95）Burge 2000751氟替卡松3年0.75（0.71-0.80）Paggiaro, 1998279氟替卡松6个月0.67（0.49-0.90）Van der valk, 2002244氟替卡松4.5年0.83（0.59-1.15）Vestbo,1999290布地奈德3年0

34、.96（0.77-1.20）总计17410.76（0.72-0.80）ICS：吸入性糖皮质激素一项Meta分析，在Cochrane和MEDLINE数据库中，检索所有发表于1980-2002年期间的随机、对照临床试验和系统回顾，评估慢阻肺患者的治疗干预。纳入的临床试验随访期至少3个月，并包括以下至少1项临床结果：健康相关生活质量、与慢阻肺相关的急性加重或死亡。采用Meta分析技术，比较治疗方法与安慰剂或常规治疗之间的疗效。气流受限越严重，ICS降低急性加重风险越显著Sin DD, et al. JAMA 2003;290(17);2301-2312气流受限越严重ICS降低急性加重风险疗效越显著一

35、项Meta分析，在Cochrane和MEDLINE数据库中，检索所有发表于1980-2002年期间的随机、对照临床试验和系统回顾，评估慢阻肺患者的治疗干预。纳入的临床试验随访期至少3个月，并包括以下至少1项临床结果：健康相关生活质量、与慢阻肺相关的急性加重或死亡。采用Meta分析技术，比较治疗方法与安慰剂或常规治疗之间的疗效。Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD006829Meta分析：ICS/LABA vs. LABA 肺炎发生风险（按照 ICS/LABA种类分层）研究组/ 亚组联合制剂n/NLABAn/NOdds ratio

36、M-H, Random, 95% CIFLU/SALMahler 20022/1650/1604.91 (0.23, 103.04)SCO1004702/5184/5320.51 (0.09, 2.81)Hanania 20030/1781/1770.33 (0.01, 8.15)TRISTAN7/3589/3720.80 (0.30, 2.18)ODonnell 20060/620/59Not estimableKardos 200723/5077/4873.26 (1.39, 7.67)TORCH303/1546205/15421.59 (1.31, 1.93)Ferguson 20082

37、9/39415/3881.98 (1.04, 3.75)Anzueto 200926/39410/4032.78 (1.32, 5.84)Subtotal (95% CI)412241201.75 (1.25, 2.45)Total events: 392 (Combination), 251 (LABA)Heterogeneity: Tau2 = 0.06; Chi2 = 10.03, df = 7 (P=0.19); I2 =30%Test for overall effect: Z = 3.23 (P = 0.001)布地奈德/福莫特罗Calverley 20038/2547/2551.

38、15 (0.41, 3.23)Tashkin 200810/5585/2841.02 (0.34, 3.01)Rennard 200937/98817/4951.09 (0.61, 1.96)Subtotal (95% CI)180010341.09 (0.69, 1.73)Total events: 55 (Combination), 29 (LABA)Heterogeneity: Tau2 = 0.00; Chi2 = 0.03, df = 2 (P=0.99); I2 = 0%Test for overall effect: Z = 0.37 (P = 0.71)Total (95% C

39、I)592251541.55 1.20, 2.01 Total events: 447 (Combination), 280 (LABA)Heterogeneity: Tau2 = 0.04; Chi2 = 12.84, df = 10 (P=0.23); I2 = 22%Test for overall effect: Z = 3.32 (P = 0.0009)Test for subgroup differences: Chi2 = 2.62, df = 1 (P=0.11), I2 = 62%Meta分析(为期1-3年的研究)： ICS治疗的肺炎发生风险(按照 ICS类型分层) Sing

40、h S et al Curr Opin Pulm Med. 2010;16:118 激素类型(研究数量)含有ICS 的治疗n/N (%)不含 ICS 对照n/N (%)校正肺炎比值比(95% CI)氟替卡松(16)612 / 7,919 (7.7)364 / 7,705 (4.7)1.67 (1.47, 1.89) *布地奈德 (7)140 / 3,801 (3.7)94 / 2,760 (3.4)1.19 (0.92, 1.53) ns莫米松 (1)25 / 616 (4.1)6 / 295 (2.0)2.00 (0.83, 4.81) ns* 氟替卡松的增加具有显著差异， p0.0001n

41、s = 无统计学显著差异ICS/LABA：同时针对慢阻肺多因素发病机制的不同靶点打破慢阻肺恶性循环Augsti AGN, et al. Respiratory Medicine 2005;99:670682对于急性加重高风险慢阻肺患者，布地奈德/福莫特罗与福莫特罗单药相比，推迟首次出现急性加重时间Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919一项为期12个月、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例气流受限程度为GOLD III/IV级，且既往2-12个月有1次需口服激素和/或抗生素治疗的急性加重史的门诊慢阻肺患者，在两周筛选期给

42、予强的松龙30mg qd和福莫特罗9g bid，然后被随机分配接受布地奈德/福莫特罗160/4.5g bid（n=254)，布地奈德200g 2吸bid（n=257) ，福莫特罗4.5g 2吸bid（n=255)或安慰剂bid治疗（n=256)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。福莫特罗布地奈德/福莫特罗布地奈德/福莫特罗与福莫特罗单药相比，P=0.002安慰剂布地奈德奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞。在维持治疗中，本品也适用于作为抗炎药治疗时的附加药物。具体请见产品说明书（详细处方资料备索）

43、对于急性加重高风险慢阻肺患者，布地奈德/福莫特罗与福莫特罗单药相比 ，显著降低急性加重发生率Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919一项为期12个月、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例气流受限程度为GOLD III/IV级，且既往2-12个月有1次需口服激素和/或抗生素治疗的急性加重史的门诊慢阻肺患者，在两周筛选期给予强的松龙30mg qd和福莫特罗9g bid，然后被随机分配接受布地奈德/福莫特罗160/4.5g bid（n=254)，布地奈德200g 2吸bid（n=257) ，福莫特罗4.5g 2吸bid（n=2

44、55)或安慰剂bid治疗（n=256)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。*次/患者/年*布地奈德/福莫特罗与福莫特罗单药相比，P0.05*奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞。在维持治疗中，本品也适用于作为抗炎药治疗时的附加药物。具体请见产品说明书（详细处方资料备索）Study or Subgroup Rate ratio Random,95% CIYear Rate ratioIV,Random,95% CILog(Rate ratio)Weight IV,SE1.1.1 Fluticason

45、e/saimeterolTORCH-0.130.04416.0%0.88 0.81,0.962003TRISTAN-0.070.073413.4%0.93 0.81,1.082004Ferguson 2008-0.36380.09111.8%0.70 0.58,0.832008Anzueto 2009-0.36240.09111.8%0.70 0.58,0.832009Kardos 2007-0.43080.07313.5%0.65 0.56,0.752004Test for overall effect :Z=3.56 (P=0.0004)Subtotal (95% CI)Heterogen

46、eity: Tau=0.02；Chi=21.64,df=4 (P=0.0002): I=82%66.6%0.77 0.66,0.891.1.2 Budesonide/formoterol2003Szafranski 2003-0.260.1259.1%0.77 0.60,0.992003Calverley 2003-0.2940.129.4%0.75 0.59,0.942008Tashkin 2008-0.23570.157.5%0.79 0.59,1.06Rennard 20090.15-0.494320097.5%0.61 0.45,0.82Subtotal (95% CI)0.73 0.

47、64,0.8333.4%Test for overall effect :Z=4.66 (P 0.00001)Heterogeneity: Tau=0.00；Chi=1.93,df=3 (P=0.59): I=0%Subtotal (95% CI)0.76 0.68,0.84100%Test for overall effect :Z=5.22(P 0.00001)Heterogeneity: Tau=0.02；Chi=1.93,df=3 (P=0.59): I=68%Test for subgroup differences:Chi=0.24，df=1 (P= 0.63), I=0%Favo

48、urs combinationFavours LABAMeta分析：对于急性加重高风险慢阻肺患者，布地奈德/福莫特罗相比福莫特罗，急性加重风险降低27%Nannini LJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD006829一项Meta分析中，检索CochraneAirways Group Specialised Register系统的随机、双盲、对照临床试验，共纳入14项研究，共计11794例重度慢阻肺患者。评估ICS/LABA单一吸入装置与LABA单一成分治疗成人慢阻肺患者的疗效。主要终点为急性加重、死亡率和肺炎。布地奈德/福莫特罗 vs

49、. 福莫特罗（4项试验，2622例患者）：（RR=0.73; 95%CI 0.64-0.83）奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞。在维持治疗中，本品也适用于作为抗炎药治疗时的附加药物。具体请见产品说明书（详细处方资料备索）INSPIRE研究：对于急性加重高风险慢阻肺患者，ICS/LABA相比LAMA，显著减少需口服糖皮质激素治疗的急性加重Wedzicha JA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1926一项为期2年的多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的临床试验，入组1323例重度和极重度慢阻肺患者。比较SFC 50/500g

50、Bid与噻托溴铵18g Qd治疗对急性加重的预防作用。主要疗效终点为需占用医疗资源（HCU）的急性加重，定义为需口服糖皮质激素和/或抗生素或需住院治疗的急性加重。P=0.039n=658n=665需口服糖皮质激素的急性加重率（次 /年）小结气道炎症是慢阻肺疾病进展的核心1，ICS治疗6个月以上，可降低慢阻肺急性加重风险24%2。ICS/LABA同时针对慢阻肺多因素发病机制的不同靶点，打破慢阻肺恶性循环3。对于急性加重高风险慢阻肺患者，与单用福莫特罗相比，布地奈德/福莫特罗可显著降低年平均急性加重率和需口服糖皮质激素的急性加重率4，并使急性加重风险降低27%5。对于急性加重高风险慢阻肺患者，与L

51、AMA相比，ICS/LABA显著减少需口服糖皮质激素治疗的急性加重6。 ODonnell R , et al. Thorax 2006; 61(5): 44854.Sin DD, et al. JAMA 2003;290(17);2301-2312Augsti AGN, et al. Respiratory Medicine 2005;99:670682Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919Nannini LJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD006829Wedzicha

52、JA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1926奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞。在维持治疗中，本品也适用于作为抗炎药治疗时的附加药物。具体请见产品说明书（详细处方资料备索）联合治疗中撤除ICS将增加疾病进展风险Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014;371(14):1285-94WISDOM研究：对于慢阻肺高风险患者，从联合治疗中撤除ICS，中重度急性加重无显著增加慢阻肺高风险患者从LAMA+LABA+ICS三联治疗中撤除ICS，中重度急性加重无显著增加。一项为期12个月的双盲、平行分组

53、临床试验，入组2485例有急性加重史的重度和极重度慢阻肺患者，在为期6周的导入期接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松三联治疗，随后被随机分为继续三联治疗组和ICS撤除组，ICS撤除组患者在超过12周的时间内，分3步撤除氟替卡松。主要终点为至首次中重度慢阻肺急性加重时间。次要终点为肺功能、健康状况和呼吸困难等。中重度急性加重估计概率至事件发生时间（周）Hazard ratio, 1.06 (95% CI, 0.94-1.19)P=0.35 by Walds chi-square testICS撤除ICS继续使用Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014;371(14

54、):1285-94WISDOM研究：对于慢阻肺高风险患者，从联合治疗中撤除ICS，肺功能下降加速慢阻肺高风险患者从LAMA+LABA+ICS三联治疗中撤除ICS，后期肺功能下降显著加速。一项为期12个月的双盲、平行分组临床试验，入组2485例有急性加重史的重度和极重度慢阻肺患者，在为期6周的导入期接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松三联治疗，随后被随机分为继续三联治疗组和ICS撤除组，ICS撤除组患者在超过12周的时间内，分3步撤除氟替卡松。主要终点为至首次中重度慢阻肺急性加重时间。次要终点为肺功能、健康状况和呼吸困难等。FEV1谷值自基线变化值周调整后FEV1平均变化值（mL）撤药组每日氟替卡松

55、剂量减至0 g（安慰剂）减至200g减至500gP0.001P=0.001ICS撤除ICS继续使用荷兰长期随访研究：撤除ICS后，中重度慢阻肺患者肺功能下降显著加速一项在荷兰进行的随机、双盲、安慰剂对照试验（GLUCOLD），为期7年半，共纳入114例中重度慢阻肺患者。研究分为两个阶段：GL1 期（2.5年）：分为4组，随机接受FP（500g Bid) 治疗6个月+安慰剂治疗24个月（F6) ；FP治疗30个月（F30）；SFC (50/500g Bid) 治疗30个月（FS30）；安慰剂治疗30个月。GL2期（5年）：随后5年，每年对患者进行前瞻性随访。在基线时及30个月（GL1）和每年（GL2）评估患者的FEV1、AHR及生活质量，并使用线性混合