2022慢乙肝临床治愈方案（全文）

1、2022慢乙肝临床治愈方案(全文)近年来，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的防治取得了长足的进步，现有 国内外指南均认可临床治愈作为慢乙肝抗病毒治疗的理想结局。理论 上，核苗(酸)类似物(NA)和聚乙二醇化干扰素a(PEG-IFN)针对HBV发 挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产生协同和互补的效应。临 床实践证明，以NA和PEG-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对局部 优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案 例和经验。非活动性HBsAg携带者(IHQ治疗or观察？传统观念认为，IHC不需要治疗。一方面，与CHB患者相比，IHC的 疾病进展相对缓慢，预后较好。根据在高

2、加索人群中进行10年以上的 随访研究显示，10.8-30年随访期间，IHC的HBsAg阴转率可达 15%45% ,同时，HCC发生率与一般人群近似1。另一方面，目前尚无特效的治疗方法，治愈率很低。核甘酸类似物抗 病毒治疗CHB 1年，HBsAg清除率1% ,接近于自然清除率；聚 乙二醇干扰素治疗HBeAg阴性CHB患者1年，随访1年时的HBsAg 清除率仅为3%。我国台湾一项研究对IHC随访25年,IHC逆转为HBeAg阳性慢性 乙型肝炎的比例达20%。复发通常较频繁的发生在随访早期，男性相结果1 : HBsAg清除后的持久性在15项报告HBsAg清除持久性的研究中，最长平均随访时间为9.58

3、 年年)所有研究的中位随访时间为4.74年年)。在20167例慢乙肝患者中，3584例患者获得HBsAg清除，186例患 者在随访结束时出现复发。复发类型包括HBsAg、HBV DNA阳性或两者均阳性。获得HBsAg 清除的患者中综合复发率为6.19%(随机效应模型 -95%CI:4.10-8.68,I2 = 78.2%)o其中有8篇研究报道HBsAg清除后一年复发率，共1046例HBsAg 清除者，73例在一年内复发，一年复发率为6.49%0根据获得HBsAg清除的方式进行分组，分为自发性HBsAg清除组、 NA治疗和基于(PEG)IFNa治疗获得HBsAg清除组,复发率分别为 4.08%(

4、95%CI:3.26-5.00)、5.79%(95%CI:3.42-8.71) 和6.12%(95%CI:2.26-11.69)o清除方式各组复发率无显著性差异 (P =。64)。结果2 : HBsAb阳性的患者，复发率显著低于HBsAb阴性的患者10项研究报道了 HBsAb的相关内容，结果发现，HBsAb阳性的患者 复发率显著低于 HBsAb 阴性的患者(RR=0.25,95%Q:0.09-0.42,P0.001. 口 = 0%）。结果3 : HBsAg清除后HCC发生率为1.88%总的来说,HBsAg血清清除后HCC的合并发生率为 1.88%(95%CI:1.16-2.76,I2 = 93

5、.2%)结果4 : HBsAg清除后HCC发生率降低33项研究中有16项提供了 HBsAg阳性患者中HCC的发生率，研究 者发现经历过HBsAg血清清除的患者HCC发生率明显低于HBsAg 阳性者(RR=O41,95% CI:0.22-0.76 p0.001,I2 = 58%)o结果5 :肝硬化与治疗对HCC发生率的影响13项研究进一步报道了肝癌的发病率。根据HBsAg清除前是否存在 肝硬化分层,HBsAg清除后基线无肝硬化患者的HCC发病率明显降 低(RR=0.17,95%CI:0.12-0.25 , p0.001)o33项研究中包括9项包含NA和/或干扰素治疗后HBsAg血清清除的 患者，

6、8项研究患者是自发到达HBsAg清除，HCC发病率率分别为 。83%(95%。:0.35-1.52)、3.53%(95%CI:1.58-6.19),两者之间有显 著性差异(p = 0.003)。分析发现，HBsAg清除时肝硬化是肝癌发生的关键危险因素，通过治 疗尽早获得HBsAg清除的患者可获得良好的临床结局。划重点38项研究和43924名患者最终被纳入该研究,平均随访4.47年,结 果显示HBsAg清除率持久 总复发率为6.19%(95%CI :4.1%-8.68%)O不同治疗方法的复发率无显著差异；复发类型和不同区域之间复发率 无显著性差异；抗-HBs血清学转换导致复发率显著降低(RR=0

7、.25 , p0.001) ; HBsAg清除患者HCC发生率明显低于HBsAg阳性患者 (RR=0.41 , p0.001) ; HBsAg 清除患者中 HCC 发生率为 1.88% ,基 线无肝硬化患者中降至0.76%。因此，尽早获得临床治愈，获益更大，应选择合适的抗病毒治疗方式， 通过治疗过程管理提高临床治愈的机会，来最低化远期不良结局的风 险。对于女性更容易复发。另一项研究说明，IHC开展为HBeAg阴性慢 性乙型肝炎的比例高达20%40%。因此，不同种族的IHC预后不一样，不应该一味的不治疗。目前的治 疗趋势是逐渐扩大治疗人群，提高治疗目标。一项中国台湾的研究 纳入1965例免疫控制

8、期未治患者(HBeAg-,抗-HBe+ , ALT正常 0-36U/L至少一年，平均年龄35.6岁,平均随访11.5年),研究发 现：免疫控制期患者有相当一局部出现疾病进展。IHC患者可以治愈预测指标明确陈新月教授团队开展的一项PEG-IFN a治疗IHC的前瞻性队列研究 说明：IHC患者的免疫功能更好，更容易获得临床治愈。(1 )研究人群：2011年9月2013年10月期间,144例IHC患者 在首都医科大学附属北京佑安医院接受定期随访和临床检查。(2 )目的：评估PEG-IFNa-2a治疗IHC的可行性和平安性。(3 )入组标准:186。岁；1年内无抗病毒治疗;HBsAg(1000 IU/

9、mL) 阳性至少6个月、HBeAg阴性、抗-HBe阳性、抗-HBc阳性、HBV DNA2000 IU/mL , ALT水平正常；总胆红素25|jmol/L ,白蛋 白40g/L ,国际标准化比值0.8L2 ;血白细胞计数：(4-101。9/|_ , 血小板：(100300)x109/l ；瞬时弹性成像检测的肝脏硬度值6.4 kPao(4 )排除标准：HIV、HCV、HDV合并感染；自身免疫性疾病；肝 功能失代偿；严重代谢疾病；肝硬化；并发HCC或其他系统肿瘤。(5 )研究设计：144例IHC按照患者意愿分为治疗组(n = 102)和观察 组(n:42),治疗组应用PEG-IFNa-2a单药治疗

10、(180用/周)或联合阿 德福韦(ADV , 10 mg/d)治疗，观察组未接受治疗。(6 )结果：治疗组94例患者完成96周治疗。观察组2例患者于24 周时失访,40例患者随访至96周。PEG-IFN单药或联合NA治疗IHC 的疗效显著(48周HBsAg清除率为29.8%、转换率为20.2% ; 96周 HBsAg清除率为44.7%、转换率为38.3%)。HBsAg水平下降以及 ALT水平升高可预测HBsAg清除率，最正确的监测节点是12周(12周 ALT升高+ 12周HBsAg下降 0.3log , HBsAg清除率可达80% ,否 那么仅为17.2%)0近年来，国内外相继有多个类似研究公

11、布，研究结果与上述结果类似， 但多为小样本、单中心探索性研究。陈新月教授团队将IHC治疗相关 研究进行文献综述与Meta分析8进一步提供了更为全面的循证医学 证据，研究结果发表于Frontiers in Immunology杂志。在这项分析中，研究团队在PubMed、EMBASE、Medline和Web of Science中搜索2000年1月1日至2021年8月31日期间发表的涉 及IHC治疗的相关研究，采用随机效应模型进行分析。在11项报道IHC治疗后HBsAg清除的文献中JHC总样本量为1029 例，共有566例应用PEG-IFN治疗，剩余463例为对照组，包括NA 治疗40例 未治疗4

12、23例。经PEG-IFN治疗48周后,IHC患者HBsAg 清除率自20%93.8%不等;HBsAg转换率自9.1%68%不等。结果1 : IHC经PEG-IFN治疗后的清除率及转换率PEG-IFN治疗时长为24W96W不等，其中9项PEG-IFN治疗疗程 为48W ,其余2项疗程分别为24W及72WO在9项治疗48W的研究中，HBsAg总体清除率为 47%(95%CI:31%-64% ,其中6项报道了 HBsAg转换率，总体转换 率为 26%(95%Q:15%-38%)。结果2 : IHC未经治疗或仅NA后的清除率有8项研究报道了对照组随访48W后的HBsAg清除率，总体清除率 为 1.54

13、%(95%CI:0.56%-3.00%)o在同时报道了 PEG-IFN治疗组和对照组48W HBsAg清除率的8 项研究中，分析显示，相比于对照组的IHC患者，经过PEG-IFN治疗后可大大增加HBsAg清除的几率(RR=16.46,95%CI:7.60-35.66,P0.001)o结果3 :基线HBsAg水平越低，清除率越高研究基于完成48W PEG-IFN疗程的人群依据HBsAg水平分为五组, 分别为基线 HBsAg 水平10 IU/mL、20 IU/mL、100 IU/mL、 500 IU/mL以及1000 IU/mLo小于1500 IU/mL的2篇文献由于 数据偏倚未纳入分析。分析显示

14、，基线HBsAg水平越低，清除率越高。这五组的患者在经过 48W 的 PEG-IFN 治疗后,HBsAg 清除率分别为 92%(95%CI:79%-99%)S 88%(95%CI:77%-95%) 、 73%(95%CI:62%-83%) , 60%(95%CI: 48%-71%),以及 39%(95%CI:25%-53%)O结果4 :随着疗程延长，HBsAg清除率逐步提高以基线HBsAg1000 IU/mL为基准，分析不同PEG-IFN疗程下IHC 患者的清除率，结果显示，随着PEG-IFN疗程的延长，HBsAg清除 率逐步提高。疗程24W、48W 和96W 的 HBsAg清除率分别为 29

15、%(95%CI:17%-40%)s 39%(95%CI:25%-53%)，以及 43%(95%CI: 35%-50%)o然而,统计学显示没有明显差异(p = 0.50),可能是由于 病例数较少，且24周和48周组内的异质性较高。结果5 : HBsAg清除的其他影响因素在HBsAg清除的影响因素中，除了基线HBsAg水平外，多项研究提 到PEG-IFN治疗后的HBsAg水平及ALT变化具有较强的预测作用。其中5项研究提到，在PEG-IFN治疗后12W、24W的HBsAg水平 降低，以及4W或12W的ALT水平升高是HBsAg清除的有效预测因 素。1项研究提到注射乙肝疫苗有助于获得HBsAg清除，

16、另有1项研 究认为基线HBV DNA水平20 IU/mL也是HBsAg清除的有利因素。划重点在纳入的研究中，经分析PEG-IFN治疗48W后，IHC的HIBsAg总 体清除率较高，为47% ,转换率亦可到达26% ,而在对照组患者中, 总体清除率仅为1.54%。基线HBsAg低水平和PEG-IFN治疗疗程延 长是HBsAg清除的有利因素。在PEG-IFN治疗后12W、24W的 HBsAg水平降低，以及4W或12W的ALT水平升高是HBsAg清除 的有效预测因素。综上所述,IHC人群通过基于PEG-IFN的治疗可获得较高的临床治愈 率，是可治疗、能治愈、高预测的优势人群。随着IHC临床治愈证据

17、的不断夯实，将推动IHC积极开展抗病毒治疗来追求临床治愈，极大 降低远期不良结局风险，将IHC人群早日纳入抗病毒治疗推荐意见。HBsAg清除的持久性及HCC的风险虽然目前关于HBsAg清除后的复发有一些报道，但均为回顾性或小样 本研究，并且HBsAg清除人群的来源不同：NA治疗、自发清除或基 于干扰素治疗。由于缺乏可供研究的大样本人群，所以HBsAg清除后 的持久性、复发因素及HCC的风险因素目前尚不清楚。陈新月教授团队采用以干扰素为基础的个体化抗病毒治疗策略，针对 不同慢性HBV感染人群获得HBsAg转阴/转换的患者为研究对象，探 索HBsAg清除后的临床特点和HBsAg清除的持久性、复发影

18、响因素 及远期预后情况,研究结果于2019年发表在Clin Gastroenterol Hepatol杂志,该研究是纳入HBsAg转阴人群数量最多，随访时间 最长的前瞻性队列研究，为探索HBsAg清除后临床特点提供了良好的 数据支撑。队列设计队列随访情况修）加连2017年9月，238例湖洞21-597周，中位时间160周目前共失访2那么，失访率为8.4%.研究把复发定义为至少两次（4-8周检测一次）HBsAg转阳，HBV DNA 转阳或两者兼有。研究结果显示，纳入分析的238例HBsAg转阴/转 换的患者，共18例出现复发，累计复发率为9.66%。18例复发的患 者中，停药52周复发的为5例，

19、停药一 年内复发患者占总复发人数的72.2%(13/18)O因此,假设使用24周作 为评判复发的时间节点，会低估复发率，于是该研究认为确定HBsAg 转阴/转换后是否复发的随访节点应以1年为限。关于HBsAg转阴后的复发尚无明确的定义以往文献报道均以HBsAg 复阳、伴/不伴HBVDNA复阳口。-11作为标准。复发的临床表现形式：HBsAg阳性、HBV DNA阴性:8例(44.4% , 8/18),其中6例抗 -HBs阳性;HBsAg阳性、HBV DNA阳性:6例(33.3% , 6/18),其中4例抗 -HBs阳性;HBsAg 阴性、HBV DNA 阳性:4 例(22.2% , 4/18) , 3 例存在 S 区变异，在访视期间未发现疾病进展。前两种形式符合经典的复发形式，而第三种复发形式此前尚未见报道。 陈新月教授团队认为新的复发应定义为HBsAg复阳和/或HBV DNA