阿尔茨海默病识别与鉴别

1、阿尔茨海默病症状识别和判别诊疗四川省医学科学院 四川省人民医院 肖军第1页 什么是阿尔茨海默病？阿尔茨海默病是一个进行性发展神经系统变性疾病。表现为认知功效不停恶化，日常生活能力进行性减退，伴有各种神经精神症状和行为障碍。老年斑和神经纤维缠结痴呆全球危机第2页阿尔茨海默病流行病学Alzheimers disease is the most common type of dementia, accounting for estimated 60-80% of cases. About 5.4 million Americans have AD, and estimates suggest it

2、will affect 7.7 million by 2030.阿尔茨海默病是最常见痴呆类型，约占6080%。当前美国共有540万人患病，预计到2030年将增加到770万人。Thies W, Bleiler L. Alzheimers Dement. Mar;9(2):208-45. 第3页常见痴呆类型Gearing et al (1995); Kosunen et al (1996); Nagy et al (1998)路易体痴呆伴AD12%单纯VaD 5%Alzheimers diseaseVascular dementiaDementia with Lewy bodiesFrontote

3、mporal dementiaOther dementiaswhite matter dementias subcortical (secondary) dementias transmissible encephalopathies.混合性痴呆 10%单纯DLB 3%其它类型痴呆5%额颞叶痴呆5%阿尔茨海默病血管性痴呆60%阿尔茨海默病流行病学第4页阿尔茨海默病流行病学Thies W, Bleiler L. Alzheimers Dement. Mar;9(2):208-45.Hebert LE, et al. Neurology. May 7;80(19):1778-83. Figure.

4、 Projected number of people aged 65 years and older (total and by age group) in the U.S. population with Alzheimers disease, to 2050. Created from data from Hebert and colleagues.第5页阿尔茨海默病流行病学One in 9 older Americans has AD. This includes 4% of those under age 65 years, 15% of those aged 65 to 74 ye

5、ars, 44% of those aged 75 to 84 years, and 38% of those aged 85 years and older.AD is a devastating illness, also for those around them. Huge caregivers burden.在美国1/9老年人患有AD，其中65岁以下占4%，65岁到74岁占15%，75到84岁占44%，85岁以上占38%。AD是一个灾难性疾病，不但对患者本人，给照料者也带来巨大负担。Thies W, Bleiler L. Alzheimers Dement. Mar;9(2):208

6、-45. 第6页阿尔茨海默病症状识别第7页 ADABC症状日常生活能力ADL干扰工作和社会活动过去相比功效水平下降精神行为BehaviorABC认知障碍Cognition第8页AD五大认知域认知症状记忆执行功效视空间障碍语言障碍推理、判断aDepartment of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA第9页学习和记忆 获取和记忆新知识能力受损 症状：重复提问和交谈，遗忘个人财物，忘记主要事件和约会。我家住哪第10页语言功效受损听说读写命名复述第11页语言功效受损说话时想不起普通词汇

7、、犹豫；说错、拼写错误和书写错误。那个那个?模仿语言我要去公言玩第12页视空间和结构能力定位-顶枕叶AD最显著是空间和结构紊乱第13页推理能力和处理复杂任务能力受损，判断力下降 对安全危险了解力下降，无法处理财务，决议能力下降，无法计划复杂或连续活动（执行功效)。第14页执行功效障碍指是有效地开启并完成自己决定、有目标活动能力障碍。含有计划、开启、有效地进行有目标活动以及自我调整等内容，包括到计划、开启、次序、运行、反馈、决议和判断等障碍第15页精神行为症状（BPSD）AD患者最常见BPSD冷淡（72%)，激越（60%），抑郁焦虑（48%）易怒(42%)。前扣带回环路眶额环路第16页日常生活能

8、力受损日常生活能力是痴呆关键症状基本日常能力（穿衣、吃饭、如厕）工具性日常生活能力（家务能力、出访、工作）第17页AD诊疗标准 第18页AD诊疗标准DSM-R1、发生多方面认知缺点，表现为以下两项者记忆缺损（学习新信息能力缺损或不能回想以前学到信息）最少有以下认知障碍之一a 失语b 失用c 失认d 执行管理功效障碍（即计划、组织、安排次序、抽象）2、符合与认知缺点，造成社交或职业功效缺损，并可发觉这些功效较以前显著减退。3、病程特点是逐步起病，连续减退。4、符合与认知缺点，并非因为以下原因：其它能造成记忆和认知缺点中枢神经系统情况（如：脑血管疾病、帕金森病、亨廷顿病、硬膜下血肿、正常颅压脑积水

9、、脑瘤）。已知能造成痴呆系统性情况（比如，甲状腺功效减低、维生素B1、B12缺乏、烟酸缺乏、低血钙、神经梅毒、HIV感染）。一些物质所致痴呆。5、这些缺点并非因为谵妄所致。6、此障碍并非因为其它精神障碍所致（比如，重度抑郁、精神分裂症等）。第19页 NINCDSADRDA临床诊疗标准 1984年制订标准。被称为AD病人诊疗“金”标准。其诊疗准确率达 80-100，敏感性达81一88，特异性达90。怀疑标准在发病或病程中缺乏足以解释痴呆神经、精神及全身性疾病痴呆合并全身或脑部损害，但不能把这些损害解释为痴呆病因无显著病因单项认知功效进行性损害可能标准临床检验为痴呆，并由神经心理检验确定进行性恶化

10、意识状态无改变4090岁起病，常在60岁以后排除了系统性疾病或其它器质性脑病所致记忆或认识障碍很可能标准依据痴呆综合征可作出存在有继发性系统或脑部疾病可作出确定标准临床很可能，且有病理证据McKhann G et al, 1984. Neurology 34: 939-44第20页AD诊疗关键点首先符合痴呆标准痴呆发生和发展符合AD特征：老年发病、潜隐性起病、进行性恶化需排除其它原因造成痴呆第21页修订诊疗标准迫切所在过去标准缺乏特异性第22页过去标准缺乏特异性准确性65-96%（与病理金标准比较）特异性23-88% 56例经病理证实痴呆中（30AD，26FTD），28例AD以及20例FTD符

11、合NINCDS-ADRDA标准，特异性23% JNNP, 1999举例第23页NINCDS-ADRDA(1984)不足之处 Probable AD 并不要求社会或职业功效受损,但要求缺乏足以解释痴呆神经、精神及全身性疾病缺乏明确诊疗性标识物，没有特异性第24页自1984年NINCDS-ADRDA标准建立以来已经有近30年，这期间AD生物基础研究有突飞猛进发展，同时对AD临床特点也有更明确认识8月柳叶刀神经病学刊载了修订NINCDS-ADRDA标准新AD诊疗标准Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease revising t

12、he NINCDS-ADRDA criteria (Lancet Neurol. , 8: 734-746 )第25页AD诊疗新标准第26页修订NINCDSADRDA标准()很可能AD（Probable AD）标准：符合A，同时含有B、 C、 D 和 E中一条或以上（A） 关键条件：早期突出情景记忆损害，包含以下3点：1、患者本人主诉或知情者汇报记忆障碍，迟缓起病，逐步进展，连续6个月以上；2、检验发觉情景记忆显著损害客观证据：常表现为回想障碍，而且在有效编码前提下，线索提醒或再认不能够显著改进这种回想障碍或使之正常；3、在AD早期或伴随疾病进展，情景记忆障碍单独存在或与其它认知异常并存。 第

13、27页修订NINCDSADRDA标准（）支持条件：（B）内侧颞叶萎缩应用体积定量或肉眼体积定量技术，患者脑MRI显示海马、内嗅皮层、杏仁核萎缩（与年纪匹配常模比较）。（C）脑脊液标志物异常A1-42水平降低，总tau或者异常磷酸化tau增高，或者3者同时存在；其它以后将发觉标志物；（D）特征模式PET功效影像双侧颞顶叶葡萄糖代谢减低；未来被确认有效新型配体，包含匹兹堡B复合物（PiB）或2-（1-6-2-18F-乙基（甲基）氨-2-萘-乙叉）丙二腈（18F-FDDNP）等显示患者脑内存在AD病理改变。（E）患者为已被证实常染色体显性遗传AD家系直系组员第28页修订NINCDS-ADRDA标准(

14、)诊疗关键点MRI示内侧颞叶萎缩关键症状早期、突出情景记忆损害支持条件（满足一条或以上）CSF内A淀粉样蛋白或tau蛋白含量异常PET示大脑双侧颞叶糖代谢减低或淀粉样蛋白沉积直系亲属中有已证实常染色体显性遗传AD患者诊疗AD第29页情景记忆障碍 (Episodic memory) 对个人亲身经历、发生在一定时间和地点事件（情景）记忆。Hippocampal function: What, Where, When加拿大心理学家图尔文AD记忆受损次序：情景记忆语义记忆程序性记忆第30页情景记忆障碍检验 瞬间记忆延时回想延迟再认 延时回想区分轻度AD和正常老人（正确率90%），预测AMCI转化成AD

15、（敏感性73%，特异性70%）第31页延迟回想测试(delayed recall test)效度优于瞬时回想测试，可将极轻度痴呆与正常对照准确区分，准确率90%线索回想测试（cued recall test）能将MMSE分值相同AD和正常对照成功区分情景记忆检测方法J Neurol， 第32页Timo Erkinjuntti - MRUScore 0Score 1Score 2Score 3Score 4MRI显示内侧颞叶萎缩(Scheltens et al 1992, 1995; Burton )第33页Control & AD第34页(Shoghi-Jadid K, et al, Am J

16、 Geriatr Psychiatry ; 10: 24-35) 淀粉样蛋白PET检验作为 AD一个生物学标识物第35页标识物敏感性特异性A1-42 8690%总tau(T-tau) 81%90%磷酸化tau(P-tau231或P-tau181) 80%92%敏感性 85-94%,特异性 83-100%三者结合Lancet Neurol, 脑脊液生物标识物第36页新修订AD定义（10月）第37页AD定义修订10月11日柳叶刀神经病学杂志在线发表了关于AD定义修订教授团意见书。AD并不局限于是一个痴呆综合征，而是包含了轻度认知功效障碍（MCI）在内该疾病不一样阶段临床改变过程，包含痴呆前期（即M

17、CI期）和痴呆期。AD临床连续改变过程第38页第39页AD定义修订经典AD临床表型必须存在情景记忆损害。对于不存在情景记忆损害个体，则可能诊疗为非经典痴呆、轻度认知功效损害（MCI）或AD临床前状态。第40页定义修订目及意义教授团指出，起草该意见书首先是为了确立能涵盖不一样阶段AD术语，以推进新研究用诊疗标准应用；同时，希望能为临床医生提供一个新视角，即生物学标识物在未来有可能被同意用于AD临床诊疗。希望AD研究工作和临床服务间距不要过大。应该说，AD新定义对于研究意义远大于其临床意义，尤其是对于新药研发，如以淀粉样蛋白异常假说为基础、可改变疾病进程药品研发。第41页AD判别诊疗第42页谵妄诊

18、疗标准（DSM-IV）意识障碍(环境意识清楚度降低)伴注意力集中、保持或转移能力下降认知改变（如记忆缺失、定向障碍、语言障碍）或知觉障碍发生不能以先存、确定或进展性痴呆来解释障碍历时短暂（通常数小时到数天），病程趋于波动含有病史、体检或试验室依据，表明障碍是全身性疾病第43页Gustafson (1993); Neary et al (1998)额颞叶痴呆 Criteria for fronto-temporal dementia （FTD） 1892年Pick描述，临床行为异常、言语等认知障碍，额颞叶萎缩，脑内Pick包涵体 5060 岁起病，呈隐袭性 早期表现 退行性变呈迟缓渐进性发展 微

19、血管退行变、神经胶质过多和 Pick 小体人格改变社交能力下降精神症状：冷淡、懒惰、执行能力、洞察力、焦躁言语进展性障碍：言语表示、言语空洞、缄默、语义性失语第44页Cranial MRI第45页62 y-old womanDuration of the disease = 2 yearsFrontotemporal dementia - MRI第46页Frontotemporal DementiaAlzheimers DiseasePositron Emission Tomography第47页 包含： 弥漫性路易体病（Diffuse Lewy body disease） 路易体痴呆 （Le

20、wy body dementia ） Alzheimer病路易体型（Lewy body variant of Alzheimers disease）路易体痴呆 （Dementia with Lewy body，DLB） 由Okazak 1961年首先描述，是指一组在临床和病理表现上重合于帕金森病和Alzheimer病之间，以波动性认知功效障碍、视幻觉和帕金森综合征为临床特点,以路易体（Lewy body）为病理特征神经变性疾病。第48页A:4years after onsetB:5years after onsetDLB病特点起病渐进性、也能够突然、能够以幻觉为首发症状。进展波动性病程普通较A

21、D短病理Lew小体PET 显示颞-顶-枕皮质葡萄糖代谢率降低， Alzheimer病主要为颞叶和扣带回降低。第49页 认知波动性 （fluctuation）认知功效障碍与Alzheimer病有类似之处，但早期记忆障碍较轻，且有波动性。病人可有注意力、记忆力及警觉性减退，亦可出现失语、失用及失认。 帕金森症 （ parkinsonism）肌张力增高，动作降低和运动迟缓，震颤较 轻。普通对左旋多巴治疗反应差。 视幻觉（ visual hallucinations）视幻觉为内容生动、完整。呈显著波动性， 对神经安定剂及抗精神药品非常敏感。2、DLB less likely in the presen

22、ce ofMcKeith et al (1996)1、Features supporting diagnosisDLB诊疗标准进展性认知下降，合并以下3项中2项第50页支持诊疗特征重复跌倒 Repeated falls晕厥 Syncope短暂意识障碍 Transient loss of consciousness镇静药过敏 Neuroleptic sensitivity错觉 Systemised delusions其它方面幻觉 幻听、幻嗅 Hallucinations in other modalities第51页 其它系统或脑部疾病造成 Other systemic or brain dis

23、ease sufficient to cause the condition不支持诊疗特征 卒中 局灶神经体征/影像学 Stroke disease evidence as focal neurological signs or on imaging第52页进行性核上性麻痹Progressive Supranuclear Palsy (PSP)(SteeleRichardsonOlszewski Syndrome)临床特点锥体外系：强直、少动、无震颤 痴呆：人格改变、情绪控制障碍、抑郁 早期姿势平衡障碍伴向后摔倒，癫痫，心脏病痉挛性、共济失调性构音障碍 垂直性眼球运动麻痹肢体失用和肌痉挛多巴胺

24、疗效差病理中脑-脑桥被盖部显著萎缩，NFTMRI中脑存在边缘清楚局灶性萎缩，中脑导水管、四叠体池、脚间池、第三脑室扩大第53页正常压力脑积水因为脑脊液循环障碍，造成脑脊液在脑室或蛛网膜下腔过多潴留，造成脑室扩大，脑实质对应降低，称为脑积水。步态障碍： 常为首发症状，轻者失平衡，重者不能行走或站立。经典者表现起步困难，行走双脚分开、碎步、前冲。 认知功效障碍普通较早出现，多在数周至数月内逐步加重。开始时展现近事遗忘，继而发生思维和动作迟缓，病情严重时可有显著说话迟缓、记忆力和书写功效显著障碍。尿失禁：普通在较晚期出现。大便失禁少见。 第54页第55页Reference ?第56页阿尔茨海默病治疗

25、 1.胆碱酯酶抑制剂 （多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲） 多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏治疗轻-中度AD患者改进认知功效、总体印象和日常生活能力疗效确切1,2,3（级证据），是现今治疗轻-中度AD一线药品。 1.Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, et al. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. The Galantamine USA-10Study Group. Neurology,54:2269-2276. 2.Rosler M, Anand R, Cicin-Sain A, et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimers disease: .international randomized controlled trial. BMJ,1999,318:6