医学统计学课件：临床试验设计

1、试验设计Outline临床试验临床试验的特点临床试验设计的流程新药的临床试验设计临床试验的实施临床试验的特点 伦理性社会性主观性具体表现为：研究对象的同质性差依从性差可控性差临床试验的有关法律、法规中华人民共和国药品管理法指导原则若干规定质量管理规范办法、规定中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法中药、天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 生物制品注册分类及申报资料项目要求 药品补充申请注册事项及申报资料要求 GLP (Good Laboratorial Practice): 药品非临床研究质量管理规范 GCP (Good Clinical

2、 Practice): 药品临床试验质量管理规范GMP (Good Manifactorial Practice): 药品生产质量管理规范GAP (Good Agriculture Practice): 中药材生产质量管理规范GSP (Good Supply Practice): 药品经营质量管理规范新药研究的有关管理规范主要技术参考国家食品药品监督管理局(SFDA：State Food and Drug Administration)美国食品与药品监督管理局 (FDA: Food and Drug Administration)人用药品注册技术规定国际协调会议 (ICH: Internati

3、onal Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)临床试验的基本流程试验方案知情同意书临床试验监视与督促质量控制收集数据研究报告申请上市新药发展计划批准上市数据管理统计分析SDA批准EC 批准研究基地研究人员新药的临床试验分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全

4、性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。SK-827的临床研究93 94 95 96 97 98 99 00 01 02

5、 03 04 05 06 开始研发列入省科委攻关项目实验室规模纯化列入国家1035工程申请临床试验临床研究批件I期试验IIa期试验IIb期试验III期试验新药证书和生产批件IV期试验III期试验新药临床试验的设计试验设计方案(Protocol)常用的试验设计方法样本含量的要求对照组的设置5.1 试验设计方案的基本格式首页方案摘要研究背景立题依据试验目的和目标试验的场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量估计治疗方案观察指标药品管理制度临床试验步骤质量控制不良事件有效性评估安全性评估统计分析计划伦理学要求数据管理资料保存主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名附录(参考文献等) 入组

6、标准和排除标准例目的：控制试验对象的同质性。实例： 在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为： 入组标准和排除标准例目的：控制试验对象的同质性。实例： 在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为： 入组标准年龄1660岁，性别不限；有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；有以下

7、周围神经病临床表现其中两项者：双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷/热感和/或感觉过敏、自发疼痛等)双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和/或振动觉)肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩肌腱反射减退或消失。电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢；患者在知情同意书上签字。排除标准其他原因所致周围神经病(如糖尿病,GBS等);亚临床神经病;心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者;其他原因所致的肌无力、肌萎缩;过敏体质或有过敏病史者;正参加其他临床研究的病例;妊娠期妇女。常用的试验设计方法平行组设计(parallel grou

8、p design) 交叉设计(cross-over design) 析因设计(factorial design) 成组序贯设计(group sequential design) 样本含量的要求药品注册管理办法(试行)第二十七条 药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。药品注册管理办法中样本含量的最低要求期：试验组2030例期：试验组100例期：试验组300例期：试验组2000例。生物利用度试验：1925例；等效性试验：100

9、对。药品注册管理办法中样本含量的最低要求已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。 临床试验中对照组的设置安慰剂对照(placebo control) 阳性药物对照(active / positive control) 多剂量对照(dose-response control) 空白对照(no-treatment control) 外部对照(external / historical control) 临床试验中的对照组 安慰剂对照空白对照阳性药物对照剂量-反应对照外部对照。 安慰剂对照(placebo con

10、trol)优点(advantage)： 1. 能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望 效应和偏倚； 2. 能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安 全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。缺点(disadvantage)： 1. 伦理方面 2. 延误病情阳性药物对照(Active control)优点(advantage)： 1. 符合伦理性，易取得受试者知情同意; 2. 如果结果表明试验药物优于阳性对照药物， 更能肯定试验药物的疗效和安全性。缺点(disadvantage)： 需要做等效性检验，故需较大的样本。剂量-反应对照(Dose-response Control)优点(ad

11、vantage)：符合伦理，易被接受；盲法比安慰剂对照试验容易实施；可以提供最优剂量或适应范围。缺点(disadvantage)：在大剂量组可能出现较大的毒性(不良反应)；从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率(Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。空白对照(No-treatment Control)优点(advantage)：能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。缺点(disadvantage)：伦理方面延误病情外部对照(external control)优点(ad

12、vantage)： 所有的受试者都接受同一个试验药物， 所以试验设计更趋简单，易行。缺点(disadvantage)： 可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察， 仅适用于极个别(特殊)情况。临床试验的实施随机化盲法多中心临床试验随机化：避免偏性的常用方法随机：机会均等。三方面的含义：抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)分层随机化(stratified randomization)

13、 盲法：避免主观性的有效措施观察者方：研究者 参与试验效应评价的研究人员 数据管理人员 统计分析人员被观察者方：受试对象 亲属或监护人 设盲水平双盲(double blind) 观察方与被观察方均处于盲态单盲(single blind) 被观察方均处于盲态开放试验(Open label)、非盲 不设盲使用双盲设计 当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。 双盲临床试验的盲态保持病人入组 研究者对病人的观察治疗 登录病例报告表 研究人员对病人疗效和安全性的评价 监查员的检查 数据的录入计算机和管理 统计分析 破

14、盲任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breaking of blindness) 疗效破盲不良反应破盲破盲率超过20时，双盲试验失败。紧急揭盲技术应急信件为每一位患者准备一个应急信件。安慰剂技术安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分。双盲双模拟技术试验药品阳性对照药品双盲双模拟例试验药品阳性对照药品试验药品安慰剂阳性对照药品安慰剂双盲双模拟例试验组：试验药对照药的安慰剂对照组：阳性对照药品试验药安慰剂多中心临床试验多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一

15、位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。 新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。 6.3.1 多中心临床试验的特点多中心临床试验由多位研究者合作完成，能集思广益，提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。试验规模大，病例样本更具代表性。可以在较短的时间内招募到足够的病例。 多中心试验中易发生的问题 1 统一步调，绝不能各做各 2 保证质量，统一标准 3 数据的搜集、保管、与处理 4 中心间差异：中心数不宜过多 5 小样本偏倚：各中心不能少与20对多中心试验的规范要求试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。在临床试验开

16、始时及进行的中期应组织研究者会议。各中心同期进行临床试验。各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。6.3.3(续) 多中心试验的规范要求根据同一试验方案培训参加该试验的研究者。建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行。数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。加强监查员的职能。临床试验结束后，起草总结报告。临床试验的数据管理基本要求完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。由统计学专业人员与数据管理员负责

17、忠实于原始数据方便统计分析8 临床试验的统计分析统计学人员必须自始至终参与整个临床试验；参与临床试验的统计学人员必须是有资格的；必须使用成熟的、国际公认的统计分析方法；必须使用合法的、国际通用的统计分析软件；8.1 统计分析计划必须在揭盲之前先制定统计分析计划，然后按照计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后一般不得更改。例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照II期临床试验 统计分析计划统计分析计划例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照 II期临床试验统计分析计划病例数及脱落情况人口统计学基线情况有效性

18、分析安全性分析(安全性数据集)根据II期临床试验结果估计 III期临床试验的样本含量2.1 性别分布的比较(确切概率)2.2 年龄的比较(t检验)2.3 体重的比较(分性别)(t检验)2.3 身高的比较(分性别) (t检验) 3.1 既往史积分的比较(t检验)3.2 开始用药距发病时间的比较(t检验)3.3 梗塞面积的比较(t检验)3.4 疗前ESS评分的比较(t检验)3.5 疗前ADL评分的比较(t检验)9.3(续) 存在问题 在判断药物的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例在判断药物的安全性时未考虑因不良反应而退出试验的病例对药物的安全性说明不全面与其他材料不一致，相互矛盾没有参考文献不提

19、供原始数据和计算程序等效性与非劣效性检验10.1 等效性检验与非劣效性检验10.2 可信区间方法10.3 双单侧检验(单侧检验)10.4 正确应用等效性检验(非劣效性检验)与传统检验方法的区别传统的假设检验，如果不拒绝H0，尚不能认为H0成立。可能的结果：H0是成立的；由于样本含量较小，鉴别不出两者的差别。等效性检验不等效(Nonequivalent)等效(Equivalent)不等效(nonequivalent)- 0 T S非劣效性检验劣效(inferior)非劣效(noninferior) - 0T S10.2.1 等效性检验的可信区间方法 试验药物的效应为T，标准药物的效应为S。计算T

20、S的100(1-)%双侧可信区间，上、下限分别记为CL和CU，如果区间(CL,CU)完全包含在区间(，)中，即： CL CU 则认为两药物等效。例15.1为评价雷米普利(Ramipril)治疗轻、中度原发性高血压的疗效与安全性，以依那普利(Enalapril)作为阳性对照进行双盲临床试验。雷米普利组观察61例，用药4周后舒张压下降9.47.3mmHg；依那普利组观察59例，用药4周后舒张压下降9.75.9mmHg。试检验雷米普利与依那普利是否等效。 确定临床等效界值。本例取5mmHg。建立95可信区间为： (9.49.7)1.961.2141 =(2.68，2.08)。 该区间全部包含在等效区间(5，5)内。结论：雷米普利治疗轻、中度原发性高血压的疗效与依那普利等效。10.2.2 非劣效性检验的可信区间方法 计算TS的100(1-)%单侧可信区间下限，记为CL，如果CL大于，则认为试验药非劣于对照药。例15.2 为评价左旋氧氟沙星注射液与环丙沙星注射液对呼吸道感染、泌尿系感染、肠道感染的治愈率，采用随机双盲平行对照临床试验。左旋氧氟沙星组观察38例，一个疗程14天的治愈率为pT=76.3；环丙沙星组观察35例，治愈率为pS=68.6.