林急性脑血管疾病的临床用药

1、THANK YOU急性脑血管疾病的临床用药中国医科大学附属第一医院药学部 临床药理教研室林建阳脑血管病一、定义 脑血管病是由于各种原因引起脑血管病变的总称。脑血管病、心血管病、恶性肿瘤是许多国家的三大致死性疾病。二、分类 脑血管病分为急型和慢性两种急性脑血管病一、定义 急性脑血管病是由于各种原因引起脑血管受损而导致脑部损害的一组疾病，又称中风或脑血管意外。二、分类 按病变性质可分为 1、出血性脑血管病 高血压性脑出血 蛛网膜下隙出血。 2、缺血性脑血管病 短暂性脑缺血发作 脑梗死（脑血栓形成，脑栓塞）。 临床上以脑出血最严重，以脑血栓形成最常见。4三、病因及危险因素 1、出血性脑血管病 高血压

2、、脑动脉硬化、脑动脉瘤、脑血管畸形。 2、缺血性脑血管病 脑动脉硬化、颈动脉硬化、颈动脉狭窄、椎基底动脉狭窄、血液流变学异常。 3、危险因素 高年龄、高血脂、不良饮食习惯（高盐、高脂、缺钙）、精神紧张、酗酒、吸烟等。慢性血管病发病及进展均缓慢，其涉及的主要疾病包括脑动脉硬化症、血管性痴呆等。缺血性和出血性脑血管病均引起局部脑血流障碍，进而引起脑缺血及缺氧。脑细胞是机体对缺血缺氧最敏感的细胞。血流完全阻断，6s后神经元代谢即受影响，2 min后脑电活动停止，5 min后能量代谢和离子平衡即可遭破坏，5-10min后，则神经元发生不可逆损害。因此，在不可逆损害发生前，尽快地恢复血流供应是脑缺血治疗

3、中的关键。5慢性脑血管病短暂性脑缺血发作的药物治疗 短暂性脑缺血发作(transient ischemia attacks,TIAs)的危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、多量食盐摄入、长期服用口服避孕药等。长期服用抗血小板药可减少中风的危险性。治疗短暂性脑缺血发作常用的药物有阿司匹林、噻氯匹定、双嘧达莫和阿魏酸钠。短暂性脑缺血发作时，抗凝药不作为常规治疗药物，但频繁发作时可用肝素或香豆素衍生物等抗凝药物治疗，以降低短暂性脑缺血发作的复发率和预防脑梗死发生。61.阿司匹林【药理作用与作用机制】阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid)及其代谢

4、产物水杨酸对环氧化酶(COX)具有显著的抑制作用，与COX-1第530位丝氨酸、COX-2第516位丝氨酸共价结合，使之乙酰化，不可逆抑制酶活性。具有解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用，其作用随剂量加大而增强。71.阿司匹林【药理作用与作用机制】阿司匹林抑制血小板COX-1.减少TXA2的合成而抑制血小板聚集。故可用阿司匹林防治治疗缺血性心脏病和脑缺血病患者，降低患者的病死率、再梗死率和卒中率，但以小剂量为宜。8【临床应用与评价】阿司匹林用于缺血性脑血管疾病，推荐剂量为首次剂星300 mg。第二日起，每日40-100mg (平均50 mg)连续服用12-24个月。【 商品名 】拜阿司匹灵 【通用名称

5、】阿司匹林肠溶片91.阿司匹林【不良反应】 常见的不良反应为肠道反应，如腹痛和肠道轻微出血，偶尔出现恶心、呕吐、和腹泻。胃出血和胃溃疡以及主要在哮喘患者出现的过敏反应，极少见。有报道个别病例出现肝肾功能障碍、低血糖及严重的皮肤病变。小剂量阿司匹林能减少尿酸的排泄，对易感者可引起痛风发作。有极少数会由于长期服用导致胃肠出血而引发贫血，出现黑便。出现眩晕和耳鸣时可能为严重的中毒症状。101.阿司匹林 噻氯匹定（ticlopidine)通过与血小板膜上GpIIb/IIIa受体结合，抑制血小板聚集，用于短暂性脑缺血发作，每日250mg，疗程为12-24个月。112.噻氯匹定【拉丁名】Ticlopidi

6、ne【别名】力抗栓，TICLID【作用和用途】能抑制血小板聚集，作用较强。并有一定的抑制血小板释放反应的作用。用于慢性血栓闭塞性脉管炎，及闭塞性动脉硬化患者、心肌梗死及脑缺血等。【用法】口服，每日500mg，分2次服。【副作用及注意事项】外科手术患者禁用。此外，本品的不良反应还有一些消化道症状。122.噻氯匹定双嘧达莫( dipyridamole)抑制磷酸二酷酶，升高cAMP水平，从而抑制ADP诱发血小板聚集。该药还提高阿司匹林生物利用度，升高水杨酸血浆浓度。用量为25-50 mg，一日3次，可以连用12个月。133.双嘧达莫【别名】双嘧啶胺醇，潘生丁，哌醇定【作用和用途】具有抗血栓形成作用。

7、抑制血小板聚集，高浓度（50 g/ml）可抑制血小板释放。 【用法】双嘧达莫片：口服。一次2550mg，一日3次，饭前服。或遵医嘱。【副作用及注意事项】常见的不良反应有头晕、头痛、呕吐、腹泻、脸红、皮疹和瘙痒，罕见心绞痛和肝功能不全。不良反应持续或不能耐受者少见，停药后可消除。143.双嘧达莫 阿魏酸钠是当归和下七的有效成分，有抑制血小板聚集和抗血栓形成作用。 近年的研究表明，他汀类药物辛伐他汀(simvastatin) ,氟伐他汀(fluvastatin)、美伐他汀(mevastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin，普拉固)、氟伐他汀(fluvast

8、atin)等，能降低卒中发生的危险性。因此，对卒中高度危险的病人，无论是否存在高胆固醇血症或冠心病，都应考虑常规进行他汀类药物治疗。15脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗16 缺血性脑血管病的主要病因是脑血栓形成和脑栓塞。其治疗包括综合治疗、药物治疗的个休化方案、加强护理、防治并发疾病、康复治疗以及根据病因及病情采取针对性治疗措施。例如对昏迷病人注意保持呼吸道通畅，防治肺内感染，控制危险因素，恢复期进行认知功能.语言训练和肢体运动功能的恢复治疗等。(一)血液稀释和扩充血容量药血液稀释和扩充血容址通过降低血细胞比容，增加脑脊液，增多氧释放而改善脑循环。右旋糖酐40 ( dextran-40，低分

9、子右旋糖酐)是平均相对分子质量为40 000的右旋糖酐。临床所用的右旋糖酐通常是用生理盐水或5%葡萄糖液配制成6%或10%的注射液。17【药理作用与作用机制】右旋糖酐40为一种高渗胶体溶液，输注后通过胶体的渗透作用，使血管外一定过水分转移到血管内，产生稀释血液扩充血容量的效果。由于它可使血浆黏度降低，因此可以增加血流速度，减轻微血管中红细胞的聚集现象，改善组织灌流。抑制血栓形成和改善微循环。右旋糖酐40在血液中，可使红细胞和血小板的负电荷增加，降低它们对血管壁的附着性，从而保持血管内壁的完整性和平滑性，使血流通畅，起到抗血栓形成作用。18【临床应用与评价】右旋糖酐40用于治疗缺血性脑血管病，在

10、治疗脑血栓形成方面，疗效比较显著，可降低死亡率。应用剂量500 mI.，每日一次，14天为一疗程，必要时可重复。【常见不良反应与处理】可能出现热原反应和过敏反应，表现为发热、寒战、尊麻疹、恶心、低血压、心律失常和呼吸困难等。偶有过敏性休克，反应一般发生于输注初期，首次输注时应密切观察。有过敏史者应慎用。脑出血患者、严重血小板减少和凝血功能障碍的患者禁用。19 (二)抗凝血药和纤维蛋白溶解药 血栓形成过程包括血浆中的纤维蛋白原在凝血酶作用下形成纤维蛋白，然后血液中的有形成分聚集于其中。因此，针对血栓形成的药物治疗包括抗凝治疗和纤维蛋白溶解疗法。前者常用药物有肝素或类肝素口后者常用组织型纤维蛋白溶

11、酶原激活剂(tissue plasrn inogen activator, t-PA)、链激酶(streptokinasc. SK)、尿激酶( urokinase. UK)和蛇毒酶类。20(三)脑血管扩张药适用于短暂性脑缺血发作和不完全性脑梗死，在完全性脑梗死是否适用尚存在争议。但脑梗死并发低血压或脑水肿时应慎用脑血管扩张药。1.钙拮抗药 可改善脑血管疾病引起的脑缺血，对神经元有直接保护作用，能减轻缺血性脑损伤。这类药物通过多个环节发挥防治缺血性脑血管疾病的作用:抑制细胞外Ca2+内流和细胞内贮Ca2+释放，松弛血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量。改善脑循环及脑代谢;抑制血小板凝集，增强红细

12、胞变形力，降低血液黏度;对抗钙超载造成的脑细胞损伤。21尼莫地平(nimodipine)【药理作用与作用机制】尼莫地平对脑缺血、脑损伤以及老年性记忆功能障碍的保护作用除了扩血管的功能外，还有对神经元的直接保护作用。尼莫地平能改善脑缺血和蛛网膜下腔出血缺血区脑血流量。减小梗死体积，改善神经功能，减轩缺血性脑损伤程度，并能明显降低死亡率，对血压则无明显影响。尼莫地平能阻滞血管平滑肌和神经元电压依赖性钙通道，显著降低神经细胞内钙浓度，对神经元二氢吡啶受体的亲和力明显高于硝苯地平和尼群地平。尼莫地平对脑血管的选择性作用明显强于外周血管，其对高K+、Ca2+、Bay K8644、5-HT以及向蛛网膜下腔

13、注入自身血液引起的脑血管收缩均有明显松弛作用。22尼莫地平(nimodipine)【临床应用与评价】防治血栓形成和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛。还可用于治疗蛛网膜下腔出血、偏头痛、突发性耳聋、阿尔茨海默病、脑外伤恢复期、冠心病、心绞痛以及各种类型的中、轻度高血压等，对高血压合并有脑血管病患者可优先选用。 目前，尼莫地平已作为预防蛛网膜下腔出血引起血管痉挛所产生的神经功能缺损的标准治疗药物。尼莫地平一次口服60 mg，每日4次，能明显降低蛛网膜下腔出血发作后脑缺血和脑梗死发生率。但较大剂量( 90 mg/次，4次/日)往往效果不佳，可能由于大剂址尼莫地平降低血压，抑制脑血管自动调节，以及诱发脑

14、血管窃血现象有关。23尼莫地平(nimodipine) 【常见不良反应及处理】尼莫地平可引起血压下降，发生率约为4.7-8%。少数患者出现头晕、嗜睡、皮疹和胃肠道反应等，反应轻微，一般不需停药。使用该药时应尽可能避免与其他钙拮抗药或受体阻断药合用，联合应用时须对患者进行仔细观察。严重脑水肿及颅内压增高患者慎用。24氟桂利嗪(flunarizine)【药理作用与作用机制】氟桂利嗪对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久地扩张作用、改善脑循环和脑保护作用。每日10 mg连续服用7日后停药，平均半衰期为19日。25氟桂利嗪(flunarizine)【药代动力学特点】口服易吸收，口服2-4 h达血浆峰

15、值，连续服用5-6周达血浆稳态浓度。血药浓度有明显个体差异，氟桂利嗦为亲脂性，组织浓度高于血浆浓度，服药2-4 h后，乳汁药物浓度亦达高峰，为血浆浓度的20一30倍。氟桂利嗦与血浆蛋白结合率为90%，与球蛋白的结合力比与白蛋白的结合力高，9%与血细胞结合。仅有0.8%呈游离状态。氟桂利嗦主要经肝排泄，40%-80%的氟桂利嗪及其代谢产物经胆汁从粪便排出。26【临床应用与评价】临床用于治疗急性脑梗死、外周血管疾病、眩晕、癫痈、治疗和预防偏头痛等。用法为口服每次5mg，每口1次-2次或睡前10 mg一次服用。【常见不良反应与处理】最常见的副作用为嗜睡、乏力、头痛、失眠、抑郁、恶心、胃痛、皮疹等。长

16、期用药可出现锥体外系症状，老年患者发生率较高，出现中、重度帕金森综合征。迟发性运动障碍、震颤和静坐不能，应用左旋多巴治疗无效，可能与阻断多巴胺能受体有关。氟桂利嗪有升高颅内压的作用，颅内高压者位用或禁用。27氟桂利嗪(flunarizine)罂粟碱(papaverine) 【药理作用与作用机制】婴粟碱是非特异性平滑肌松弛剂，对血管、支气管、胃肠道、胆道等平滑肌都有松弛作用，能解除内源性或外源性物质引起的平滑肌痉挛。通过松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉，使外周血管及脑血管阻力降低，而增加血流量。罂粟碱松弛平滑肌的作用与其抑制多种组织的磷酸二酯酶，提高cAMP（环磷酸腺苷）水平有关。罂粟碱对大血管和小

17、动脉平滑肌均有松弛作用，能降低脑血管和外周血管阻力。28罂粟碱(papaverine)【临床应用与评价】罂粟碱主要用于脑血栓形成、肺栓塞、肢端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛等。用于急性脑血管病的不完全性脑栓塞或短暂性脑缺血发作。用法为口服每次30-60 mg，每日3次，皮下注射、肌内注射或静脉滴注每次30-60 mg，一日不宜超过300 mg。【常见不良反应与处理】不良反应有恶心、厌食、便秘、腹部不适、腹泻、眩晕、头痛、心率加快、呼吸加深、轻度血压上升、面红、皮疹、多汗等。还可因过敏引起黄疸、肝功能异常等肝损害。静脉注射过量或过快可引起房室传导阻滞，心室颤动、甚至死亡。静脉给药时应充分稀释后缓慢滴

18、注。29川芎嗪(ligustrazine)【药理作用与作用机制】扩张脑血管、改善微循环、抑制磷酸二酷酶活性、提高血小板中 cAMP含量、抑制TXA2的合成、抗血小板聚集等，对已经聚集的血小板有解聚作用。与罂粟碱相比，川芎嗪具有起效快、疗效好等优点。口服易吸收，给药后1-3 h达血浆峰浓度。静脉注射后迅速向各组织分布，易通过血脑屏障，在脑中分布较多，仅次于肝肾。30川芎嗪(ligustrazine)【成分】为川芎的主要成分，化学结构为四甲基吡嗪。【临床应用与评价】用于脑供血不全、脑血栓形成、脑栓塞等。一般以40-120mg川芎嗪加人5%-10%葡萄糖液或生理盐水250-500 mL中缓慢静脉滴注

19、，每日1次，10-15日为一个疗程。【常见不良反应与处理】偶有胃部不适、口干、嗜睡等。脑出血或有出血倾向者忌用。31防治缺血性脑水肿药 缺血性脑血管病所致脑水肿多属细胞毒性和血管源性脑水肿的混合型。脑水肿多始于脑梗死发病后6 h，3-4日达高峰，2-3周后逐渐消退。脑水肿若得不到及时妥善的处理，可发生脑疝，结果使脑干、丘脑下部受压而致死。32防治缺血性脑水肿药药物治疗是控制脑水肿、抢救脑疝的重要的治疗方法，甘露醉、山梨醇、甘油、高渗葡萄糖及尿素等高渗脱水剂能提高血浆渗透压，使脑水肿区脑组织水分转人血浆中，脑组织体积缩小，颅内压降低。同时，血浆渗透压增高又可通过血管的反射功能抑制脉络丛的滤过和分

20、泌功能，使脑脊液产生减少，脑水肿减轻，颅内压降低。33防治缺血性脑水肿药在给药后几小时后，血浆高渗状态消失，很快出现反跳现象。临床反复应用这些药物时，还会导致电解质紊乱。因此脱水剂仅用于严垂病例。另外高渗葡萄糖在急性期无氧糖代谢期会加重酸中毒，因此在急性期不宜应用。34出血性脑血管病急性期的治疗药物 出血性脑血管病的急性期治疗包括病因治疗(例如针对动脉瘤、脑血管畸形、高血压等)的同时应用脱水剂、缓解脑血管痉挛、应用止血药和利尿药等。35出血性脑血管病急性期的治疗药物(一)蛛网膜下腔出血 治疗蛛网膜下腔出血常用止血药如氨基己酸(EACA) ,氨甲环酸( tranexamic acid)等抗纤维蛋

21、白溶解药.降低复发出血率，应用脱水药如甘露醇等降低颅内压,应用尼莫地平等防治脑血管痉孪。36 (二)高血压性脑出血1.脱水治疗有效地控制脑水肿是降低脑出血死亡率的重要措施。对病人首先限制水量。常用的脱水药包括晶体渗透性脱水药20%甘露醇( mannitol)和胶体渗透性脱水药20%人体白蛋白等。近年来，有报道颅内出血时地塞米松可有效控制脑水肿。2.利尿药常用的利尿药有呋塞米和利尿酸。37脑保护药 临床用于改善脑代谢或改善脑循环的脑保护药有数十种。其中许多药物的实验资料以神经功能评分为主，缺乏多中心、随机、双盲和安慰剂对照试验的临床疗效研究，很难评价疗效，有些药物在临床应用数年后已呈下降趋势。目前有多类脑保护药处于临床研究阶段，如兴奋性氨基酸受体阻断药、自由基清除剂、抗细胞间黏附分子-1抗体、胞磷胆碱等。38甘露醇( mannitol )甘露醇( mannitol )除具有稀释血液及改善微循环作用外，还有较强的自由基清除作用，能较快地清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的经自由基，减轻迟发性神经损伤。本品在发病后6h内开始使用，根据病情每日可用5