第二组着色性干皮病遗传讨论课翻译

1、43.性干皮病(核酸切除修复的缺陷)隐性遗传原则：表达多样性遗传异质性遗传互补性肿瘤抑制主要的表型特征1. 发病：儿童紫外光敏感性皮肤癌神经功能病史和体检结果W.S.，一个三岁的男孩，在皮肤病门诊里一个涉及到对于阳光敏感及雀斑的中被提及。在身体检查中，他畏光并患有结膜炎，在阳光照射部位有明显斑状色素沉积；他的身体发育和体检在其他方面正常。W.S.是一对非近亲夫妇的孩子，家中没有其他人有类似症状。皮肤病学家解释 W.S.有性干皮病的典型特征，也就是“皮革样化皮肤”。为DNA 修复和证明这一，W.S.做了一个皮肤活组织切片检查用来评估皮肤母细胞中紫外线辐射敏感度。确诊为性干皮病。尽管做了适当的防护

2、措施，W.S.15 岁出现了转移性黑素瘤并在两年后。他的父母还有，都没有患上性干皮病背景疾病的病因和发生率性干皮病是一个具有遗传异质性、泛族裔的常DNA 修复缺陷造成了皮肤对紫外辐射的显著性敏感。在欧隐性遗传病，该遗传病由于家，这个病的为1/1000000,而在，该病的为 1/100000。（泛族裔：整个亚裔相对于欧美具有的独特文化，在这里指日裔）性干皮症主要发生在和发病机理在辐射的照射下，DNA 的自我修复有三种机制：切除修复、后修复和光修复。切除修复主要修复核苷酸和碱基。后修复是一个损伤修复机制，它允许 DNA 在损伤的模板进行复制。光修复机制在不用改变移动碱基的位置下对 DNA 进行修复

3、。核苷酸的修复是一个复杂精细的过程，该过程至少有 30 种蛋白质的参与。基本原理是将完好无损的 DN段通过剪切移到受损的部位，填补该部位并完成拼接。因为没有转录基因，DNA 的损伤阻断了 RNA 聚合酶 2 的作用。而失活的 RNA 聚合酶 2 启动了切除修录-偶联修复），而在其他区域，包括其他和非编码，切除修复复合体通过接触DNA 双螺旋来对 DNA 进行修复（全组修复）。展，而后修复绕过病变，使 DNA继续。DNA 聚合酶 介导了绕过病灶的 DNA，能在胸腺嘧啶二聚物病变之后高效准确地催化 DNA。复突变造成的。相比之下，科综合征，作为一种相关的疾病，是由于突变影响了转录偶联修复子路径的核

4、苷酸切除修复造成的。性干皮病和科综合征被分为 10 个互补组，每一组反映了一种核苷酸切除修复或后修复的不同组分的突变。（见表）。全修复或者后修复能力的减少或缺失体现在维持完整性所需的管理能力的缺失，并导致了的肿瘤有较高水平的癌的积累（见 16 章）。性干皮病患者的皮肤肿瘤比正常人群和抑癌的突变，并且这些突变似乎是高度的紫外特定。表现性和自然历史尽管约 5%的在 14 年后发病，性干皮病患者的病情发展期的中值在 1 至 2。最初的症状通常包括容易被光灼伤、严重的光敏感、雀斑、畏光症。持续的皮肤损伤导致皮肤的过早老化（变薄，生皱纹，晒斑，毛细管扩张），光化性角化症癌前病变，良性的和恶性的肿瘤（图

5、C-43）。约 45%的基底细胞或鳞状细胞发生，或者二者都发生，且大约 5%的病症发展为。约 90%的发生在紫外线照射最强的地方脸，脖子，头和舌尖。在预防措施引入之前，患者患皮肤癌的中位为 8 岁，今一般人群中的中位1000 倍。小 50 岁，而且患这种的频率是一般人群中患该病频率的除皮肤症状外，60%90%的患者身上还出现了眼部的异常。其症状包括恐光症，结膜炎，睑炎，睑外翻和肿瘤。同样，眼部损伤和大约 18%的患者经历了进行性神经细胞的分布于紫外辐射最多的部位一致。特征包括感觉神经耳聋，智力迟钝，痉挛，反射减退或反射，节段性脱髓鞘作用，共济失调，舞蹈徐动症以及核间性眼肌麻痹。神经学症状的严重

6、程度在一定程度上与核苷酸切除修复缺陷的程度有关。神经细胞发有可能是无法修复由内生的氧基引起的 DNA 损伤。的诱核苷酸切除修复也可以修复许多化学物造成的 DNA 损伤，比如香烟的烟气、烧焦的食物、顺氯氨铂（一种抗癌药）。因此，患者体内肿瘤的发生率上升了 10 至 20 倍，包括脑瘤、白血病、肺癌、胃癌。性干皮病的患者的会缩短；如果缺少预防性保护，他们的大约比正常人短30 年，最常死于转移性黑素瘤和鳞状细胞皮肤癌。因综合征和毛发硫营养症这两个相关疾病也是由紫外线诱导的 DNA 损伤引起的细胞修复机制的其他部分缺陷所引起的。这两种疾病都有着产后生长不良、皮下组织减少、关节挛缩、皮薄且对光敏感、智力

7、迟钝、存在神经病学病变的表现。有因综合征的儿童同时伴有视网膜变性和耳聋；有毛发硫营养症的儿童则伴有鱼鳞藓以及毛发和指甲焦枯的症状。患上种病都没有因综合征或毛发硫营养症的很少能活过 20 岁。有趣的是，这两会使患皮肤癌的几率升高。然而，一些修复（ERCC2，ERCC3，ERCC5）的缺陷会产生具有性干皮病和因综合征特征或着具有色性干皮病、因综合征、毛发硫营养症三者特征的表型。（见表格）性干皮病是由突变影响了全组修复子路径的核苷酸切除修复或后修有时，核苷酸切除修复不会在 DNA前修理病变，因为此类病变抑制了 DNA的进处理XP 的确诊依赖于 DNA 修复和紫外线敏感功能测试，这样的测试通常是在培养

8、的皮肤成纤维细胞进行。通过识别 XP 相关的突变作为确诊依据目前在临并不适用。控制 XP 患者病情仔细监视和切除皮肤段包括避免在阳光下，穿防护服，使用物理和化学防晒剂，并。目前并没有根治。遗传风险因为性干皮病是常的隐性遗传病，许多都没有明确的遗传病史。对于那些已经有一个性干皮病患儿的父母来说，以后的孩子患有性干皮病的概率是四分之一。所以，对 DNA 修复以及人工培育的羊水细胞和绒膜绒毛的紫外线灵敏度进行功能性测试之类的产前检查是有必要的合理的。（二）图下面的解释（三）性干皮病和相关异常疾病的互补群XP-性干皮病 CS-科综合征 TTD-毛发低硫营养不良小组1.给互补群下定义并阐述他们如何用来解

9、释生化致病基础。2.比较性干皮病和 Cockayne 综合征的相同点和不同点。为什么 Cockayne 综合征不会导变风险的增加？3.性干皮病的患者有皮肤细胞免疫的缺陷。性干皮病的患者对紫外线辐射的敏感度如何解释这种免疫缺陷？这种免疫缺陷如何造成肿瘤易感性？4.综合征、综合征、性干皮病、运动失调性毛细扩张症和综合征是组不稳定性的遗传病。这些紊乱的潜在分子机制各是什么？这些紊乱各和哪些种类的不稳定性有关？互补群MIM#受影响的过程表型XPA278700XPADNA 损伤识别XPXPB133510ERCC3DNA 解链XP-CS,TTDXPC2788720XPCDNA 损伤识别XPXPD27873

10、0ERCC2DNA 解链XP,TT-CSXPE278740DDB2DNA 损伤识别XPXPF278760ERCC4核酸内切酶XPXPG278780ERCC5核酸内切酶XP,XP-CS XPV278750ROLHDNAXPCSA216400ERCC8转录偶联修复CSCSB133540ERCC6转录偶联修复CS图 C-43性干皮病的皮肤和眼的症状。可以看到雀斑的色素沉着，皮肤上的状、疣状病变，结膜炎。（Courtesy of M.L. Levy, 贝勒医学院和德克萨斯儿童医院）问题解答1互补群是内的突变不互补的一个序列.作用就是阐明不同的发病机制或者不同机制过程均可以导致同一种疾病，还可以解释同一

11、个病症不同发病类型和种族差异性。2.比较：CS 为转录偶联修复，而转录的险的增加占组比例少，不易积累造成,即不会导变风3.人类在紫外线的辐射下会产生 DNA 损伤，正常人可以修复这种损伤。而 XP 患者无法修复这种损伤，导致损伤积累，容易发生变异，从而导症。4.综合征相同点不同点综合征类型遗传方式症状常见的异常类型畸变部位Werner综合征 (WS)不稳定综合征（易患肿瘤）常染色体隐性遗传病早老，包括青年白内障，过早秃顶， 技能减退，骨质疏松等缺失，染色体易位单个缺失），几个（易位）Bloom综合征生长迟缓，免疫缺陷， 阳光过四射体着丝粒处疾病表型对比发病机制对比XP皮肤光敏感性早发性肉瘤 神

12、经系统症状其他症状（耳聋、身材矮小、 发育不良等）多于 1120 岁因转移性肿瘤后修复全修复GGRCS光极度敏感性神经功能严重生长迟缓进行性 性视网膜病特殊面容（大而凹陷眼睛、颞部尖瘦、鼻狭窄而突出）没有易患皮肤癌倾向转录偶联修复 TCR不稳定综合征：一些疾病或综合征，由于 DNA 修复酶缺陷导致不稳定，易发生断裂、缺失、重排，这些现象称性肿瘤不稳定综合征。在此基础上患者易患白血病或其他恶的臂出现裂开，若裂开的间距小于臂的宽度，称为 裂隙(gap)；大于臂的宽度称为断裂，断裂后不带着丝的部分称断片。断片在细胞过程中，由于不具有着丝粒，不能定向移动而常丢失。带有着丝粒部分的断端有很强的粘合性，可以与其它接，形成各种类型的畸变。因此，断裂是各类结构畸变的始因。裂隙的断端绝大多数离不开原位，可以在原位重新接合。引起的断端相互连断裂的有辐射、化学物质、以及某些遗传等。不同出现断裂的频率有很大差异，人类的 X、2、10、11、12、16、17、20 号，尤其是 16 号的长臂容易发生断裂。不同诱变对同一诱发断裂的效应也有不同。(BS)敏，面部出现毛细扩张