新生儿血糖管理先天性高胰岛素血症新生儿糖尿病

1、新生儿血糖管理第1页血糖调整过程第2页糖异生胰高血糖素肝糖原分解第3页胎儿糖平衡正常胎儿极少产生葡萄糖，而是按照母亲-胎儿浓度梯度扩散方式经过胎盘传递全部起源于母亲胎儿血糖是母体水平 70%-80%糖利用率 4-6mg/kg/min胎儿临近足月时能量贮备快速完善糖原贮备是生后1小时内新生儿主要能量起源第4页胎儿葡萄糖消耗和能量储存之间平衡第5页新生儿糖平衡特点中止了母体血糖供给需要能量值显著增加（寒冷、呼吸运动和肌肉活动等）刺激糖原分解，开始动员脂肪分解其它生成糖系统不成熟生后1-2小时后生理性下降，30-90min达最低点，在40-100mg/dl（2.2-5.55mmol/L）之间，伴随肠

2、道喂养建立和肝脏糖异生功能成熟，生后6小时血糖开始上升，血糖逐步升高，至生后3-4天达成人水平。生后二十四小时内健康母乳喂养新生儿血糖不应低于2mmol/L。第6页生后最初几个小时内，从胎儿至新生儿血糖水平转变第7页出生至二十四小时过渡期内建立血糖稳态过程第8页新生儿血糖稳态维持为了维持正常肝脏葡萄糖生成，婴儿必须具备以下条件：1、足够糖原贮备和糖异生前提（脂肪酸、甘油、氨基酸、乳酸）2、足够糖原分解和糖异生所需要肝酶水平3、内分泌系统功效正常（反馈调整激素、人生长激素、皮质醇） 缺乏上述任何条件之一，都可能打破葡萄糖稳态，造成新生儿低血糖。第9页 新 生 儿 低 血 糖第10页 概况发生率依

3、赖于定义和测定方法1-5/1000 活产儿8%新生儿在生后2-4小时发生低血糖高危人群中-30%早产儿和IUGR-15% LGA-8%第11页定义仍存在争议24H内2.2mmol/L(40mg/dl) 24H后2.2-2.8mmol/L(40-50mg/dl)足月儿 2mmol/L（35mg/dl) 早产儿 2.2mmol/L（40mg/dl）2.2mmol/L(40mg/dl)诊疗低血糖2.6mmol/L(47mg/dl)作为临床处理界限值第12页定义第13页病因-暂时性低血糖 1. 糖原和脂肪贮存不足： IUGR 或 SGA、早产儿、过期产儿 2. 糖摄入量不足 3. 耗糖过多: 窒息、N

4、RDS、硬肿症和败血症 （代谢率增加，缺氧，低体温，摄入降低）第14页病因-暂时性低血糖 4. 暂时性高胰岛素血症 糖尿病母亲新生儿 新生儿溶血病（RBC中谷胱甘肽反抗胰岛素作用） 高胆换血治疗后 5. 药品： 特布他林、普萘洛尔、氯磺丙脲等 第15页病因-复发性或连续性 1. 先天性高胰岛素血症（CHI) 1）离子通道病：胰岛细胞K+ATP通道功效丢失 2）代谢病：高胰岛素-高氨血症（HI-HA) 3）综合征 Beckwith综合征（BWS) Sotos综合征(大脑性巨人症） 第16页病因-复发性或连续性 2. 激素缺乏(垂体/甲状腺/肾上腺 ) GH缺乏 ACTH无反应 甲状腺素缺乏 肾上

5、腺素缺乏 胰高血糖素缺乏 皮质醇缺乏 脑垂体发育不良 下丘脑激素缺乏 中线中枢神经系统畸形 第17页病因-复发性或连续性3. 先天性代谢性疾病：糖代谢障碍: 糖原累积病I型、半乳糖血症、果糖不耐受， 糖原合成酶缺乏、 1,6-二磷酸果糖酶缺乏氨基酸代谢障碍: 枫糖尿病, 丙酸血症、甲基丙二酸血症, 酪氨酸病脂类代谢缺点: 中长链缺点第18页临床表现非特异性：多发生在生后数小时至1周内，或伴随其它疾病而被掩盖。无症状性低血糖是症状性低血糖10-20倍。呼吸系统：气急、呼吸困难、呼吸暂停心血管系统：心动过速、心动过缓神经系统：激惹、嗜睡、震颤、抖动、惊厥、肌张力低、 反射加强、意识障碍、昏迷其它：

6、多汗、喂养困难、低体温、异常哭声、反应低下、 眼球不正常转动第19页诊疗高危人群有没有低血糖症状有没有其它疾病症状查体：神经系统体征最初检验：血糖、血常规诊疗：病史+临床表现+血糖测定（全血比血浆低10-15%）第20页试验室检验关健标本：（BG4 kg或2 kg新生儿； (3)LGA、SGA或宫内生长受限新生儿；(4)胎龄37周早产儿； (5)可疑败血症新生儿，或疑有绒毛膜羊膜炎母亲新生儿； (6)含有低血糖症状新生儿 (7)有显著围生期窘迫史或5min Apgar评分5分新生儿； (8)应用平喘药特布他林或受体阻滞剂母亲新生儿； (9)含有肝大、头小畸形、面部及中枢神经系统前中线畸形、巨体

7、、巨舌或偏侧肢体肥大等体征新生儿； (10)疑患先天性代谢性疾病新生儿。第23页血糖筛查常规对全部高危新生儿出生30 min内进行血糖筛查(列为新生儿入院常规医嘱)，随即每3 h复查1次，最少筛查2次。糖尿病母亲新生儿或出生体质量25 mmol/L)，高危新生儿也应进入临床管理流程，以确保高危新生儿出生后数小时内血糖正常。第24页新生儿低血糖处理流程图美国新生儿低血糖管理指南第25页出生后血糖稳态“血糖轮子”模型Pediatrics杂志上晚期早产儿和足月儿出生后血糖稳态临床汇报制作流程图第26页治疗目标尽快保持血糖稳定定时监测血糖明确病因对症治疗第27页治疗无症状性低血糖是否需要治疗存在争议足

8、月儿，在生后6-12小时，而且无高危原因，可经过早期喂养治疗，每小时监测血糖。喂养后复查血糖仍低，需静脉输注葡萄糖第28页治疗肠外葡萄糖输注指征：有症状患儿严重低血糖（1.4 mmol/L)连续低血糖，喂养后，血糖仍2.2 mmol/L不能喂养或不能耐受肠道喂养患儿，血糖3.3mmol/L第30页治疗氢化可松连续、重复及严重低血糖可用肠外营养，维持血糖2.5-4.5mmol/L，直到血糖稳定并开始肠道喂养。假如静脉输注葡萄糖12-15mg/kg.min，血糖浓度仍不能维持正常，可每日两次给予氢化可松5mg/kg.d，用35天或血糖恢复正常2448小时后停用 氢化可松可降低末梢糖利用，增加糖异生

9、，增加胰岛素效应。应用前应测定皮质醇水平。第31页治疗胰高血糖素连续低血糖者可肌肉、皮下、静脉注射胰高血糖素0.025-0.2mg/kg，或10-20ug/kg.h（最大量不超出1.5mg/d）。1h血糖应升高撤药: 当BS在正常范围已几个小时, 减速度 每2-3h降低10%, 24-48h内停药，再停静脉糖速第32页治疗其它：主动治疗各种原发病。保持一定环境温度以降低热量消耗，并监测血糖改变。第33页什么时候需要深入检验？连续低血糖或治疗效果反应不佳婴儿需要深入检验和评定。重复或连续低血糖定义：1、需要较高糖速（12-16mg/kg.min）才能维持正常血糖；2、出生7-14天以后仍连续或重

10、复出现低血糖。3、没有高危原因婴儿出现低血糖或低血糖严重程度超出预计。 这些婴儿在进行诊疗性治疗同时需要特殊诊疗性检验，应该考虑到婴儿是否存在基础代谢和内分泌疾病。第34页治疗：连续性或重复发作性低血糖连续静脉应用葡萄糖，速度可至20 mg/(kgmin)应用糖皮质激素/应用胰高血糖素进行确诊检验：试验室检验及胰高血糖素试验依据病因治疗： 高胰岛素血症：二氮嗪等特殊药品甚至手术治疗。 先天性垂体功效减退症：可松，生长激素 代谢缺点 糖原累积症I型：少吃多餐，防止果糖或半乳糖 果糖不耐受：不含果糖饮食 半乳糖血症：不含半乳糖饮食 亮AA过敏：限制蛋白质第35页先天性高胰岛素血症（congenit

11、al hyperinsulinism，CHI）第36页概论先天性高胰岛素血症（CHI）是一组含有遗传异质性和临床表现异质性综合征。曾被命名为胰岛母细胞增生症（nesidioblastosis）、细胞成熟障碍综合征、婴儿连续性高胰岛素血症低血糖等。近年来，伴随分子生物学、影像学、遗传学、胰岛细胞生理学等研究进步，人们对胰岛素分泌和葡萄糖代谢调控机制有了深入了解，对CHI认识和诊疗率大大提升。第37页病因 1、离子通道病： 胰岛细胞K+ATP通道在决定胰岛素分泌释放至关主要，其功效丢失是该病最严重和最常见病因； K+ATP通道活性降低可分为：1.通道数量降低（1型）；2.通道数量和功效都缺乏（2型

12、）。 这些K+ATP通道最少由属于2个不一样蛋白质家族亚单位组成：Kir6.2和SUR1，位于染色体11p15.1。 多数为常染色隐性遗传，常染色显性遗传也有报道。第38页病因 2、代谢病： 高胰岛素-高氨血症（HI-HA)是第二常见生化型CHI，属于编码细胞线粒体上谷氨酸脱氢酶（GDH）GLUD1基因（染色体10q23.3）突变所致显性遗传性疾病。 其它： 编码葡萄糖激酶基因（GCK-位于染色体7p15-p13）突变（常显）； 编码短链1-3羟乙酰胆碱辅酶A脱氢酶（SCHAD）基因（HADHSC,位于染色体4q24-25）突变（常隐）； 激素原转化酶1缺乏（PCSK1,位于染色体5q15-2

13、1）所致胰岛素加工缺点。第39页病因 3、综合征形式高胰岛素血症 Beckwith综合征（BWS)：引发高胰岛素血症最常见综合征，是一个以巨体、巨舌、前腹壁发育缺点、内脏巨大、半身肥大等为临床表现异基因综合征，约80%患儿基因型异常在染色体11p15区域。BWS发生HI概率为50%。 Sotos综合征(大脑性巨人症）：也是一个躯体过分生长综合征，伴有高胰岛素血症性低血糖。最近研究证实一些Sotos综合征患儿有染色体11p15区域异常。第40页先天性高胰岛素血症主要相关基因第41页CHI基因病因第42页临床表现经典病例可在生后数天内起病，表现为症状性低血糖，可认为非特异性低血糖表现：喂养困难、嗜

14、睡和烦躁不安或出现惊厥或昏迷等症状；轻症CHI则起病较晚（婴儿期甚至儿童期）。低血糖往往是持续性只有给予很高浓度葡萄糖输注才能维持正常血糖值。一些CHI患儿具有轻微特殊面容，如前额突出、小鼻梁、四方脸等，特殊面容原因尚不清楚。病情重，治疗不及时或血糖维持不佳者易合并低血糖性脑损伤。第43页辅助检验常规检验胰高血糖素试验基因及遗传代谢筛查影像学检验： 胰腺CT、MRI、超声等极难发觉微小病灶。 胰腺能够摄取左旋多巴（L-DOPA）并将其转化为多巴胺，18F-DOPA PET/CT显像能够用来判别弥漫性或局灶性病变，并为局灶性病变准确定位，使其能够被手术准确切除。第44页胰高血糖素试验结果判读 高

15、胰岛素血症 垂体功效减退症 代谢缺点 改变 前 后 前 后 前 后葡萄糖 - + - +N - -N酮体 - - N- N + +游离脂肪酸 - + N- N + +乳糖 N N N N + +丙氨酸 N ? N N + + 尿酸 N N N N + +胰岛素 + + N+ + N +生长激素 + - - - + +可松 + - - - + +TSH和T4 N N - - N N第45页高胰岛素血症（CHI）诊疗依据1.新生儿期重复低血糖发作 多为严重低血糖，甚至1mmol/L或测不出2.绝对或相正确连续高胰岛素血症（以下任意1条） 低血糖时空腹胰岛素10U/L 血糖0.6-0.8mmol/l

16、, 胰岛素5U/L I(U/L)/ Glu（mg/dl) 0.3 注入胰高血糖素1mg(iv,im),0.5h,I 80U/L3.低血糖时无酮症。4.静脉葡萄糖需要10-15mg/（kg.min)5.常规腹部影像学检验无异常发觉。6.其它 胰岛素反抗类激素水平如皮质醇水平未见增高，或使用激素、胰高血糖素、奥曲肽等诊疗性治疗时有效提升血糖水平等均提醒或证实CHI诊疗。第46页治疗急性期基本饮食管理药品治疗手术治疗长久随访第47页治疗饮食管理第一线治疗是尽快经过静脉输注葡萄糖，维持血糖正常。当肠道喂养开始后，逐步降低静脉糖速，但需在每次喂养前测量血糖，若正常喂养方案期间存在低血糖，则需缩短喂养间隔

17、。研究表明：CHI患儿经常伴有前原肠蠕动功效不全和合并胃食管反流，其发病机制尚不清楚，推测可能与中线结构发育不良相关，患儿喂养困难表现为吸吮和吞咽功效差、呕吐或小肠扩张等。生酮饮食：当前不推荐使用。第48页药品治疗一线药品第49页手术治疗绝大多数CHI患儿都可经过上述内科治疗而病情稳定，假如内科治疗失败，则可能需要外科手术部分胰腺切除。局灶性病灶能够得到根治。对于对二氮嗪不敏感CHI手术效果尚不明确。第50页先天性高胰岛素血症诊疗和处理流程图第51页新生儿低血糖脑病(hypoglycemic encephalopathy，HE)第52页概述Cornblath1959年首次汇报8例“症状性新生儿

18、低血糖”病例。今后，国内外对新生儿低血糖展开了广泛研究，大量资料必定地指出：新生儿低血糖如未能及时发觉和妥善处理，有可能造成永久性脑损伤，即新生儿低血糖脑病(HE)。资料表明健康足月儿低血糖发生率 1%-5%，早产儿、小于胎龄儿低血糖发生率 15%-25%，无症状性低血糖较症状性低血糖多10 -20倍。第53页概述当前公认大部分健康新生儿早期出现暂时性低血糖普通不会引发严重脑损伤，而连续或重复顽固性低血糖却有可能造成脑损伤。严重低血糖脑病受累部位主要是大脑皮层神经细胞，其中顶枕叶最易受累，这与低血糖所致视觉障碍、认知异常及枕叶癫痫等后遗症亲密相关。第54页高危原因Hesham等经过单原因分析发

19、觉，严重低血糖、低血糖连续时间长、脓毒血症、胎儿窘迫、低出生体重、低Apgar评分、新生儿惊厥及病理性黄疸均是低血糖脑病高危原因。其中低血糖连续时间长是低血糖脑病独立危险原因。第55页诊疗标准以低血糖为前提，低血糖性脑病（hypoglycemic encephalopathy，HE）诊疗应包含三方面内容：临床表现、影像学表现和脑功效异常。临床上出现低血糖非特异性症状或有严重低血糖 (0-1.7 mmol/L)病史全血血糖2.0 mmol/L 低血糖时或低血糖纠正一段时问后出现神经系统功效障碍(如 昏迷、惊厥等)头颅影像学或脑功效检验提醒有脑结构或功效改变除外缺氧缺血性脑病、严重感染、脑发育异常

20、等所致脑损伤毛健，陈丽英，富建华，等新生儿低血糖脑损伤临床特征与磁共振成像动态改变J中国当代儿科杂志，10(2)：115-120观点1第56页诊疗标准以低血糖为前提，低血糖性脑病（hypoglycemic encephalopathy，HE）诊疗应包含三方面内容：临床表现、影像学表现和脑功效异常。符合新生儿低血糖诊疗排除其它引发脑损伤疾病(如缺氧缺血性脑病、感 染性疾病等)有阵发性紫绀、震颤、惊厥、呼吸暂停、拒乳、反应低 下等症状性低血糖临床表现影像检验支持脑损伤观点2王璐，范国光，冀旭，等新生儿低血糖脑损伤MRI表现中华放射学杂志，43(1)：42-43.第57页诊疗标准总结：当前新生儿低血

21、糖出现脑病血糖阈值和损伤机制仍不清楚，且没有针对新生儿低血糖对神经发育影响可靠评定方式，所以新生儿低血糖脑病还缺乏统一临床诊疗标准,国内多采取毛健等提出诊疗依据（观点1），结合临床实践王璐诊疗依据（观点2）更适用。第58页检验方法MRIDWIMRSS100B，GFAP，Nogo-A ，MMP-2，NSE EEGaEEGFVEP神经影像 脑电生理生化标志物 第59页检验方法顶枕叶皮层：易损区内囊后肢、胼胝体压部、皮质脊髓束和放射冠：可累及部位严重HE常表现为弥漫性皮层受累甚至累及基底节、丘脑普通不伴有脑出血，几乎不累及小脑和脑干第60页检验方法第61页影像学检验神经影像 生化标志物 Burns等

22、研究显示顶枕叶区皮质易发生低血糖损伤，同时队列研究表明 94%低血糖新生儿中发觉枕部皮质异常。 GA39周，生后第3天出现抽 搐，全血血糖值最低1.4mmol/L Burns CM, Rutherford MA, Boardman JP, et al. Patterns of cerebral injury and neurodevel-opmental outcomes after symptomatic neonatal hypoglycemiaJ. Pediatrics, , 122(1): 65-74.第62页影像学检验神经影像 共振弥散成像技术(DWI)对组织损伤后细胞内水分子移动改

23、变尤其敏感，所以DWI可为低血糖脑病早期提供证据，更早地发觉病灶(24 h内)， DWI 有利于快速诊疗急性期 HE。如图HE病例仅在 DWI 显示病灶，而在 T1WI、T2WI 和 FLAIR 未显示病变。王君霞,王飞.弥散加权成像在新生儿低血糖性脑病中快速诊疗价值.中华临床医师杂志,10(11):1545-48第63页影像学检验38+2wks, 2.5kg Male, AGA，母乳喂养生后24H出院D3,喂养困难，喧华，凝视入院后抽搐输注葡萄糖检验均正常喂养不足D10出院MRI（T1) : 生后1个月随访双侧枕叶和顶枕区异常低密度影第64页 低血糖后MRI-DWI(核磁共振弥散加权成像）

24、A: 36wks,发生低血糖后4d B(DWI) : 双侧枕叶（低血糖后5d）影像学检验第65页脑电生理检验第66页生化标志物第67页预后低血糖性脑病预后取决于连续时间 、 严重程度 、 脑血流速率和脑葡萄糖利用率等 。如能及时诊疗和治疗 , 普通预后良好。后遗症主要包含视觉障碍 、听力损害 、 认知异常及枕叶癫痫等。在条件许可下，推荐常规对低血糖患儿于足月龄1、3、6、9、12、18及24个月进行随访，评定其神经发育及生长情况，并进行视听觉、智力及运动评定等检验，必要时随访MRI及EEG等，以期及时干预，降低新生儿低血糖对神经系统远期不良影响。第68页 新 生 儿 高 血 糖第69页定义无统

25、一标准新生儿肾糖阈值低，血糖6.7mmol/L(120mg/dl)常出现糖尿全血血糖7mmol/L(125mg/dl)或血浆血糖8mmol/L(145mg/dl)作为诊疗标准早产儿糖代谢能力较差，易发生高血糖症，在ELBW发生率可达50%-60%第70页病因和发病机制1、血糖调整功效不成熟对糖耐受力低2、疾病影响：应激性高血糖3、医源性高血糖4、新生儿暂时性糖尿病5、真性糖尿病6、肠外营养第71页临床表现无临床症状高渗血症、高渗性利尿，出现脱水、烦渴、多尿等，体重下降，血浆渗透压增高颅内血管壁发育较差，出现严重高渗血症时， 颅内血管扩张，甚至发生颅内出血糖尿多为暂时性和轻度；暂时性糖尿病，尿糖

26、可连续数周或数月尿酮体常为阴性或弱阳性，伴发酮症酸中毒者较少见第72页诊疗 1、主要依据血糖和尿糖检测，及时查清引发血糖增高原因 2、试验室检验：尿糖者应查空腹血糖，排除医源性原因, 疑有感染者应做血培养 3、其它检验：颅脑超声及CT检验第73页预防1.母亲分娩前短时间内和新生儿产房复苏使用葡萄糖者2.重症感染、窒息及低体温等应激状态下3.早产儿，SGA:糖速不要过高4.TPN, 补充热量不能单纯靠提升糖浓度第74页处理 1、医源性：暂时停用或降低葡萄糖入量， 稀释药品用5%葡萄糖， 控制输液速度，监测血糖加以调整 2、重症高血糖症伴有显著脱水: 应及时补充电解质溶液，以纠正血浆电解质紊乱状态

27、 并降低血糖浓度和降低糖尿 第75页处理 3、胰岛素使用 标准：空腹血糖14mmol/L(250mg/dl) 尿糖阳性或高血糖连续不见好转 糖浓度5%，糖速4mg/(kg.min) 方法： (1) 0.05-0.1U/kg, iv， Q4-6h，15min (2) 0.01-0.1U/(kgh), ivgtt,连续（4H; NS) (3) 0.1-0.2U/kg， 皮下，Q6-12h 注意：血糖9mmol/L停药 开始治疗或调速后，每15-30 min测血糖 监测血K,Q6h第76页处理 4、连续高血糖，尿酮体阳性，应作血气及时纠正酮症酸中毒 5、同时去除病因，治疗原发病第77页新生儿糖尿病（

28、neonatal diabetes mellitus，NDM）第78页定义新生儿糖尿病： 出生后6个月内发生、连续时间最少2周、需应用胰岛素治疗糖尿病，还要除外本身免疫性I型糖尿病（T1DM）。第79页背景不一样于I型糖尿病，不是本身免疫性疾病，最常见原因是特定基因缺点发病率：1/100,000-1/400，000活产儿 约占儿童糖尿病1-4% 我国暂无NDM发生率报道。第80页病因1、暂时性糖尿病（TNDM） 占NDM45%左右，血糖增高为暂时性，大多数在3个月时得到缓解，也有少部分症状连续到48个月。 发病原因为：胰腺细胞发育成熟障碍或分泌障碍，分为TNDM1和TNDM2.（1） TNDM

29、1：占TNDM 70%左右。父源性PLAFL-1过表示，是由单亲二倍体（UPD）、染色体6q24区域基因重复或6号染色体母源性甲基化基因松解所致。（2） TNDM2：在婴儿期得到缓解，之后可能再次发病。多数患儿为ABC8和KCNJ11激活突变所致。第81页病因2、永久性糖尿病（PNDM） 45%NDM从未得到缓解，诊疗为PNDM。 KATP基因或胰岛素基因突变所致PNDM常在生后2-3个月甚至更晚发病，有些患儿在诊疗时已经出现严重糖尿病酮症酸中毒（DKA）。 相关基因：KATP通道基因ABCC8突变、KCNJ11突变、胰岛素基因常染色体基因突变和极少数胰岛素基因常染色体隐性突变。第82页病因3

30、、症状性糖尿病 10%NDM为症状型，常有基因突变所致胰腺发育、功效异常或胰腺受损所致，常伴有其它器官受累。 包含：EIF1AK3突变Wollcott Rallison综合征以及IPEX-FOXP3、GLIS3、PTF1A等基因突变。第83页基因检测 与胰腺发育异常基因:PLAGL1/HYMA1、ZFP57、PDXQ、 PTF1A、PTF1A增强子、HNF1B、RFX6、GATA6、GATA4、 GLIS3、NEUROG3、NEUROD1、PAX6、MNX1、NKX2-2 细胞功效异常基因:KCNJ11、ABCC8、INS、GCK、 SLC2A2(GLUT2)、SLC19A2; 细胞破坏基因:INS、EIF2