复旦大学生物化学代谢部分课件-脂类代谢2

1、甘油磷脂的代谢Metabolism of Glycerophospholipids甘油磷脂的酶解参与磷脂分解代谢的酶为磷脂酶（phospholipases），包括A(A1和A2)、B、C和D四大类。磷脂水解后的产物若为甘油酯骨架上去掉任何一个酯键，则破坏了作为膜脂的功能，导致细胞膜损坏溶血，这样的脂被称为溶血甘油磷脂 (lysophospholipid)，催化的酶被称为溶血甘油磷脂酶 (lysophospholipase )。 磷脂酶的种类和作用位点A1广泛存在于动物的细胞器、微粒体中，专一水解磷脂分子C1上的酯键，水解产物为溶血性磷脂（Lysophosphatidyllipid)，酶为溶血磷

2、脂酶。A2大量存在于蛇毒、蝎毒、蜂毒等，专一水解C2上的酯键，产物为溶血性；酶是溶血磷脂酶。B专一水解A2水解产物1-脂酰磷脂C1上的酯键，也是溶血性磷脂酶。C主要存在于动物脑、蛇毒和微生物中，作用于磷脂酸C3位的磷酸酯键。D主要存在于高等植物，水解C3位第2个磷酸酯键。磷脂酶的作用位点B: after A2磷脂的酶解甘油磷脂的合成哺乳动物中，甘油磷脂和甘油三酯的合成有两个共同的前体：脂酰-CoA和L-甘油-3-磷酸以及相同的几步合成反应过程。合成可以开始于酵解产生的磷酸二羟丙酮，在肝脏和肾中还可以由甘油通过甘油激酶作用进行合成。另一前体为脂酰-CoA，由脂肪酸通过脂酰-CoA合成酶催化合成。

3、磷脂酸的合成肝脏、肾肌肉磷脂酸合成甘油三酯和甘油磷脂甘油磷脂的头部以磷酸二酯键与磷脂酸相连甘油磷脂的极性头部有两种连接方法CDP-二脂酰甘油接羟基头CDP头接二脂酰甘油CDP-二脂酰甘油卵磷脂（Lecithin)Phosphatidylcholine卵磷脂的合成 细菌中De novo Synthesis(细菌)：1、-glycerol-phosphate与2分子脂酰辅酶A（fatty acyl CoA）生成磷脂酸；2、CTP与磷脂酸生成CDP-二脂酰甘油，再与L-Ser生成磷脂酰丝氨酸 3、磷脂酰丝氨酸脱羧生成磷脂酰乙醇胺。4、 甲基化生成卵磷脂。大肠杆菌磷脂极性头部的来源卵磷脂的合成哺乳动物

4、De novo Synthesis(哺乳动物)：1、乙醇胺与ATP作用生成磷酸乙醇胺;2、磷酸乙醇胺与CTP作用生成CDP-乙醇胺;3、CDP-乙醇胺与甘油二酯生成磷脂酰乙醇胺 ；4、磷脂酰乙醇胺甲基化生成卵磷脂。甲基化作用引入SAM连续三次甲基化完成卵磷脂合成的甲基引入卵磷脂的合成-补救途径Salvage Pathway由choline开始，动物细胞中的主要合成途径：A：Choline +ATPphosphocholine (PC)+ADP B：PC+CTPCDP-choline+PPiC：CDP-choline+diglyceridesLecithin+CMPkinasetransfera

5、setransferase哺乳动物卵磷脂的补救合成酵母卵磷脂的合成卵磷脂和磷脂酰乙醇胺合成途径总结磷脂酰Ser的合成PS synthasePC,PE和PS的生物合成磷脂酰肌醇的合成PI synthase心磷脂真核生物和磷脂酰肌醇的合成缩醛磷脂的合成需要醚键连接的脂肪醇醚脂包括缩醛磷脂和血小板激活因子，合成需要长链的脂肪醇以醚键的方式代替脂肪酸的酯键方式的连接。头部合成方式与通常磷脂的合成一致，双键的引入机制类似于脂肪酸脱饱和作用的混合功能加氧酶的作用。过氧化物酶体是缩醛磷脂合成的主要场所。醚脂和缩醛磷脂的合成鞘脂的代谢Metabolism of Sphingolipids鞘磷脂和鞘糖脂的合成拥

6、有相同的前体及一些相同的过程鞘磷脂的生物合成包括四步反应：由软脂酸（酰-CoA）和丝氨酸合成十八碳胺二氢鞘氨醇；进一步与脂酰-CoA生成脂酰二氢鞘氨醇；二氢鞘氨醇碳链部分脱饱和生成N-脂酰鞘氨醇（神经酰胺, Ceramide）；连接极性头部生成鞘脂，如鞘磷脂或鞘糖脂脑苷脂和神经节苷脂。鞘氨醇sphingosine的合成脱水鞘氨醇二氢鞘氨醇合成酶CoA还原酶B6黄素蛋白N-脂酰二氢鞘氨醇的生物合成神经酰胺及鞘脂的生物合成神经酰胺、鞘磷脂、鞘糖脂的合成血型糖链鞘脂代谢疾病与酶神经节苷脂的降解-galactosidaseHexosaminidase AHexosaminidase AGanglios

7、ide neuraminidase-galactosidaseglucocerebrosidase-galactosidase A红细胞糖苷脂泰萨病Tay Sachs Disease一种由第15条染色体上等位基因HEXA突变引起的常染色体隐性疾病。HEXA编码-己糖胺酶A的-亚基。正常情况下， -己糖胺酶A催化降解GM2神经节苷脂，但泰-萨病患者缺乏或只有少量的这种酶，造成GM2神经节苷脂在神经中的过量堆积，从泰-萨病表现的病情看，神经变性进展首先取决于GM2神经节苷脂累积的速度和程度，其次取决于存在于人体中功能性-己糖胺酶的水平。Tay-Sachs（家族性黑曚性痴呆）病 神经节苷脂积累于脑和

8、脾中，为GM2神经节苷酯沉积病。缺失己糖胺裂解酶（神经节苷脂极性部分D-GalNAc及D-Gal不能被水解），患者逐渐神经紧张、眼瞎、3-4岁死亡，发病率30万分之一（东欧、德国、波兰与苏联境内的犹太人机会高，1/3600，28人中有一人带有缺乏基因，双亲为携带者，小孩发病机会为1/4）。 Tay-Sachs病脑细胞电镜照片Niemann-PickNPDisease一种遗传性代谢紊乱疾病，是一种神经磷脂病，鞘脂沉积于患者脾、肝、肺、骨髓及部分患者的脑中，首发于婴儿，引起神经紧张和早死，先天缺失鞘磷脂水解酶（不能由鞘脂水解去除磷酸胆碱）。1914年德国儿科医生Albert Niemann描述了一

9、个患脑和神经系统疾病不治的一个儿童，1920s, Luddwick Pick研究死后这类儿童的组织，找到了病因证据。高雪病（Gauchers disease） 高雪病（Gauchers disease）是一种代谢酶缺乏的遗传疾病，又名脑苷脂病 (cerebroside lipidesis），又称葡萄糖脑苷脂沉积病(glucocerbroside lipidesis),是脑脂质沉积病中最常见的一种,患者缺乏-葡萄糖脑苷脂酶（-glucocerebrosidase),使葡萄糖脑苷脂不能分解为葡萄糖和N-脂酰鞘氨醇，葡萄糖脑苷脂在脾、肝、肺、骨髓及脑中大量沉积，引起组织疾病。有3种表型，该病在来自欧

10、洲东部的德系犹太人中发病率高。Sandhoffs Disease 一种与Tay-Sachs病相似的 GM2 神经节苷脂积累病（但不影响犹太人） ，患者缺乏两种形式的己糖胺酶（氨基己糖苷酶）。较为少见，主要影响发育中的儿童，听力失常，早盲、精神与运动障碍、洋娃娃脸、樱桃红斑点、心脏变大、进一步吞咽和呼吸困难、胸肺感染，一般3岁前死亡。Sandhoff氏病为常染色体隐性遗传疾病。胆固醇代谢Metabolism of Cholesterol胆固醇结构及模型胆固醇的消化和吸收 三大特点：1再循环（reproductive cycle,也称肠肝循环, enterohepatic circulation）

11、2吸收延迟3. 吸收有限 胆固醇的来源与释放途径85%以上肝脏胆固醇的主要来源胆固醇释放出肝脏的主要途径游离胆固醇分泌入胆汁转化成胆酸/盐分泌HDL或VLDL肝脏合成其他组织合成再吸收循环胆固醇饮食中胆固醇乳糜微粒残渣胆固醇代谢总图胆固醇的分解及转化 1转变为胆甾烷醇（cholestanol）和粪甾醇（koprosterol, stercorin）排泄； 2转变为胆酸（cholic acid），主要通过环状结构的环核羟化及侧链的降解，环核羟化需NADPH和O2，双功能加氧酶，侧链氧化主要为-氧化后再进行-氧化; 3转变为其他物质，主要包括固醇类激素和维生素D。胆固醇合成胆酸鹅脱氧胆酸胆酸Bil

12、e AcidsBile salts are polar derivatives of cholesterol, formed in liver and secreted into the gall bladder. They pass via the bile duct into the intestine, where they aid digestion of fats & fat-soluble vitamins. Bile acids are amphipathic, with detergent properties.胆汁酸的代谢与功能 胆汁酸盐（简称胆盐，主要指胆汁酸的钠盐或钾盐）

13、：游离型胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸；结合型胆汁酸，主要有甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸。 降低油、水两相间的表面张力，促进脂类乳化。 防止胆结石生成。胆汁中的胆汁酸盐和卵磷脂可使胆固醇分散形成可溶性微团而阻止其沉淀下来形成结石。胆汁酸的生物合成复合胆酸的合成肾上腺皮质激素雌二醇睾丸酮性激素肾上腺皮质性腺胆固醇胆酸胆固醇酯肝肝甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨酸牛磺酸乙酰CoA肠粘膜7-脱氢胆固醇维生素D3UV胆汁酸皮质醇皮质酮胆固醇的转化胆固醇转变为其他物质孕烯醇酮胆固醇转变为激素孕烯醇酮由胆固醇代谢产生的一些固醇激素孕烯醇酮孕酮，黄体酮睾丸激素甾酮雌二醇，强力求偶素

14、醛甾酮，醛固酮固醇激素合成时的侧链裂解碳链裂解酶异己醛孕烯醇酮（肾上腺）皮质铁氧还蛋白胆固醇转变为性激素雌激素酮雄甾烯二酮孕酮、黄体酮睾丸激素甾酮雌二醇17-羟孕酮胆固醇转变为维生素D胆固醇酯的生成酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶 Acyl-CoA: Cholesterol Acyltransferase (ACAT), 在体内催化胆固醇与长链脂酰CoA连接形成胆固醇酯, 在胆固醇的吸收、运输和贮存过程中起重要作用。为脂蛋白组装提供胆固醇酯。病理条件下ACAT催化形成过多的胆固醇酯可引起动脉粥样硬化。抑制ACAT可降低血浆总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平, 防止胆固醇酯化, 减少胆固醇酯在动脉壁上

15、积蓄, 阻止动脉粥样硬化的形成。抑制剂可能成为一类新型的降血脂与抗动脉粥样硬化药物。胆固醇的生物合成 原料：Acetyl CoA。场所：肝脏（主要）内质网的微粒体。 1.Acetyl CoA(C2)MVA(mevalonate,甲羟戊酸)(C6)； 2. MVA(C6)活化的isoprene units(C5)； 3. C5 C10 C15 C30 鲨烯（squalene）； 4. Squalene lanosterol 羊毛甾醇； 5. Cholesterol的形成 。胆固醇碳原子的来源胆固醇生物合成的四大过程 胆固醇及其衍生物的生物合成鲨烯羊毛甾醇牻牛儿基焦磷酸酯法呢基焦磷酸酯亚铁血红素：

16、长醇泛醌异戊烯焦磷酸异戊烯化的胆固醇的合成：乙酰-CoA合成甲羟戊酸Ketone Bodies胆固醇合成：甲羟戊酸转变为活化的异戊二烯单位异戊烯焦磷酸酯异戊烯焦磷酸（酯）的合成活性C5物异戊二烯鲨烯胆固醇合成：C10牻牛儿基焦磷酸合成胆固醇合成：C15法尼基焦磷酸胆固醇合成：鲨烯的合成胆固醇合成：鲨烯转变为四个环的固醇核麦角固醇羊毛甾醇豆甾醇胆固醇合成代谢的调节 1受胞内胆固醇浓度和激素（glucagon and Insulin）的调节； 2限速步骤HMG-CoAMVA，由HMG-CoA还原酶催化，受胆固醇衍生物及MVA的变构抑制，还受激素调控，磷酸化失活、去磷酸化激活。 3高的胞内胆固醇浓度

17、激活ACAT，促进胆固醇酯化而储存。 4. 高的胞内胆固醇浓度引起LDL受体减少，减缓向血液中吸收胆固醇。 胆固醇合成的调节 HMG-CoA还原酶的共价调节RKRKKGlucagon(+), epinephrine(+)Insulin(+)HMG-CoA合成酶抑制剂副作用大，未成为药。是其他药物的诞生的来源处方药最好之一药胆固醇合成抑制剂Statins康帕定（美伐他汀，Compactin, ML-236，A、B、C ）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（美百乐镇，Pravastatin ）洛伐他汀 （Lavastatin）氟伐他汀（Fluvastatin） 阿伐他汀 （Atorvast

18、atin）西立伐他汀 （Cerivastatin ）罗伐他汀（罗苏伐他汀， Rosuvastatin ）罗伐他汀氟伐他汀阿伐他汀西立伐他汀他汀类(Statins)药物第一个上市的是由Merck公司（1987）推出的洛伐他汀，数年后销售额突破10亿美元。90年代初，他汀类药物已经成为世界十大畅销药物之一。随后，疗效更好的他汀类药物辛伐他汀及普伐他汀分别在1988年和1989年上市，获得了更大的成功。90年代后，又有新的他汀类药物氟伐他汀、阿伐他汀和西立伐他汀等上市。整个90年代的年销售额以20%的年平均增长率高速增长。1995年，他汀类药物总销售额为53亿美元，到1999年，全球他汀类药物的总销

19、售额超过了100亿美元，其中最畅销他汀类药物是辛伐他汀，销售额44亿美元，约占市场分额的三分之一，普伐他汀销售额17亿美元。尤其是Pfizer公司在1997年上市的他汀类药物阿伐他汀，疗效明显优于其他他汀类药物，每天仅口服一次、单一用药即可调节多种血脂等优点，刚上市即获得巨大成功，1999年的销售额突破了40亿美元，直逼Merck公司的王牌药物辛伐他汀。AstraZeneca公司开发的罗伐他汀（Rosuvastatin,ZD4522）正在III期临床中，大剂量罗伐他汀（80毫克）可降低LDL达65%，高于阿伐他汀和辛伐他汀，是目前他汀类药物中疗效最好的，被称为超级他汀。 胆固醇合成固醇激素孕烯

20、醇酮雌二醇强力求偶素醛甾固酮肾上腺酮皮质脂酮孕酮，黄体酮异戊烯类生物合成简图长醇胆固醇的病理性积累 1胆固醇结石(cholelithiasis)2动脉粥样硬化(asclerosis)胆固醇结石详细过程目前还不是最清楚。胆结石的成份有胆固醇，胆色素，胆酸盐及蛋白胶质。分为色素性结石（pigment stones）及 胆固醇结石（cholesterol stones)。胆道中胆固醇浓度很高，在胆囊粘膜重吸收胆囊中的水分和胆汁盐时，由于吸收过程太过分，特别是当胆囊发炎时，吸收更快，本不溶于水而溶于含胆汁盐水溶液中的胆固醇从胆汁中结晶析出，形成结石。动脉粥样硬化动脉内膜形成的胆固醇斑纹造成动脉的粥样硬

21、化。患者血液胆固醇或胆固醇/磷脂升高，脂质向动脉内膜浸润而粘着于血管壁，形成动脉粥样斑。过去认为是摄入过高胆固醇的缘故膳食假说。但生物体内有90%以上的胆固醇是体内合成的（内源性的）。因此控制动脉粥样硬化应考虑胆固醇合成、分解及排泄速度等各方面的因素。动脉粥样硬化斑高胆固醇血症Hypercholesterolemia- Why do we Care?1. Affects 65 Million U.S. Adults2. Independent Risk Factor for CHD (Coronary Heart Disease， CHD #1 Killer in U.S. )3. Many

22、people have it.Total Cholesterol 200 mg/dLLDL130 mg/dLHDL40 mg/dLWhat is a Normal Cholesterol Level?NCEP (National Cholesterol Education Program)Desirable (less than 200 mg/dL)Borderline (200-239 mg/dL)High (greater than or equal to 240 mg/dL)What Would Your Level Be? a smoker high blood pressure di

23、abetes male 45 years or older female 55 years or older female less than 55 years with premature menopause without replacement estrogen therapy family history of early heart disease HDL level of cholesterol is less than 35 mg/dLWhat Are the Numbers?mg/dLThe Big PointsCheck out these benefits:every 1%

24、 reduction（LDL-cholesterol) lowers your risk by 2%each increase of 1mg/dL of your good cholesterol (HDL) decreases your risk by 2-3%治疗方法Current Treatment Methods1. Exercise and Diet2. HMG- CoA Reductase Inhibitors (Statins)New Treatment Methods1. Niacin2. Niacin + Statins脂蛋白(Lipoproteins)血浆脂质大多与蛋白质结

25、合在一起以载脂蛋白的形式运送。血浆中有四种脂蛋白：-、-、 -前脂蛋白及乳糜微粒，它们都含有胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质,只是各组分的比例不同。 如果脂类代谢失调，血液中的某种或多种脂蛋白含量异常，多表现为增高高脂蛋白症 (hyperlipoproteinemia)。脂蛋白种类乳糜微粒(chylomicron, CM)，电泳位置在原点，直径最大，比重最小，含脂比例最大98%。-前脂蛋白，电泳出现在2-球蛋白处，直径及含脂比例（90%）仅次于CM，比重大于CM，相当于VLDL。-脂蛋白，电泳出现在-球蛋白处，直径及含脂比例(70%)小于前两者，相当于LDL。-脂蛋白，电泳出现在1-球蛋白处，直

26、径及含脂比例(67%)次于前三者，比重最大，相当于HDL。Four Classes of Lipoproteins Visualized in the Electron Microscope after Negative StainingStructure of a low-density lipoproteinLDL. Apolipoprotein B-100 is one of the largest single polypeptide chains known,with 4636 amino acid residue (Mr 513000)Lecithin-cholesterol ac

27、yl transferase脂蛋白的作用 CM VLDL LDL HDLCholesterol(%) 8 22 46 30Apo A.B.C B.C.E B A主要功能 将外源TG 将内源TG 将胆固醇 将外周胆 运至脂肪 运至脂肪 酯从肝运 固醇运回 组织 组织 往外周 肝LDL（-前脂蛋白）的增高最易引起动脉的粥样硬化，HDL（-脂蛋白）的增高对防止动脉粥样硬化有一定作用。功能48508095507050转运外源性三酰甘油和胆固醇到全身转运内源性三酰甘油到全身转运内源性胆固醇从肝到全身各组织转运胆固醇从组织到肝分 类CMVLDL(Pre-LP)LDL(-LP)HDL(-LP)血浆脂蛋白的分类、组成、性质、功能Low Density Lipoproteins (LDL)Bad cholesteroltransports cholesterol to the tissues including cardiac arteries but in excessive amounts；promotes cholesterol accumulation in the