合理使用核苷类药物进行抗乙肝病毒治疗课件

1、合理使用核苷类药物进行抗乙肝病毒治疗合理使用核苷类药物进行抗乙肝病毒治疗主要内容抗病毒治疗的重要性必要性影响抗病毒治疗效果的因素抗病毒治疗合理目标的选择初治患者抗病毒药物的选择抗病毒治疗效果不佳的处理乙肝特殊人群的抗病毒治疗主要内容抗病毒治疗的重要性必要性主要内容抗病毒治疗的重要性必要性影响抗病毒治疗效果的因素抗病毒治疗合理目标的选择初治患者抗病毒药物的选择抗病毒治疗效果不佳的处理乙肝特殊人群的抗病毒治疗主要内容抗病毒治疗的重要性必要性美国消化协会乙肝治疗规范：首要治疗目标和最终治疗目标持续的HBV DNA抑制组织学改善和ALT正常化防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌减少死亡或肝移植首要治疗目

2、标最终的治疗目标长期治疗Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.美国消化协会乙肝治疗规范：首要治疗目标和最终治疗目标持续治疗药物及相关重要研究的时间1992IFN 被批准CHB 治疗11998LVD2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (ad

3、efovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (te

4、lbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw, et al.: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4治疗药物及相关重要研究的时间1992IFN 被批准1998L慢乙肝指南更新有赖于循证医学证据、新药物和新技术的不断完善和引入亚太共识更新HBV治疗策略更新将治疗阈值设于HBVDNA20,000 IU/ml1NIH专题研讨会AASLDAASLD更新修改后的正常ALT（上）限（男性:3

5、0 U/l；女性:19 U/l）2开发出更加敏感的PCR检测方法（如Taqman检测法）1EASL亚太共识HBV治疗策略AASLD更新20012002200320042006200720082005亚太预警HBV治疗策略更新1. Weiss J, et al. J Clin Virol. 2004;30:86-93; 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-62; 3. Kim HC, et al. Br Med J. 2004;328:983; 4. ACT-HBV Asia-Pacific Steering C

6、ommittee Members. Liver Int. 2006;26:47-58; 5. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int. 2008. DOI: 10.1007/s12072-008-9080-3; 6. Cornberg M, et al. Z Gastroenterol. 2007;45:1281-3287. Sorrell MF, Annals of Internal Medicine, 2009,20:103-110. 8. /practiceguidelines/Pages/default.aspxHBV DNA提示长期预后（肝硬化/HCC）4和正常/轻

7、度升高的ALT相关的肝脏疾病及死亡率升高3亚太共识更新中国CHB防治指南 EASL更新NIH 共识AASLD更新2009为HBeAg +/-患者的Rx活动设定标准化的病毒负荷阈值指南发布 HBV治疗进展慢乙肝指南更新有赖于循证医学证据、新药物和新技术的不断完善血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mLlog10 HBV DNA 中位数的降低 组织学活动指数（HAI） 在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001) 在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与HBV DNA改变的相关性 (r=0.9

8、6; P3x10-6)Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.对26个前瞻性研究的回顾0246810120246810122101234512345HAI评分的中位改善 血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性基线 HBV DN随访13年HCC累计发生率1 (N = 3,653)随访11年肝硬化累计发生率 2 (N = 3,582)基线 HBV DNA (copies/mL)1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究. Chen, et al. JAMA 2006; 295: 65-73

9、. 2对1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje, et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-686.高病毒载量与肝硬化及HCC的发生相关随访13年HCC累计发生率1 (N = 3,653)随访11慢性乙肝的治疗目标 EASL 指南20091：通过持续和最大限度抑制HBV复制，减轻肝组织病变，减少和防止疾病进展至肝硬化，失代偿性肝硬化，终末期肝病，HCC，改善生活质量和提高生存率。 国内指南20052：持久和最大限度抑制及消除HBV，改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌

10、的发生。从而改善 生活质量和延长生命。 1. EASL Clinical Practice Guidline: Management of CHBJ Hepatology 2009,50:227-2422.中华医学会肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2005持久和最大限度抑制HBV才能达到慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝的治疗目标 1. EASL Clinical Pr慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC

11、. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;1

12、30:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.IFN 被批准CHB 治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF102010国产恩替卡韦国产阿德福韦慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世*核准上市的首年 1. Zou主要内容抗病毒治疗的重要性必要性影响抗病毒治疗效果的因素抗病毒治疗合理目标的选择初治患者抗病毒药物的选择抗病毒治疗效果不佳的处理乙肝特殊人群的抗病毒治疗主要

13、内容抗病毒治疗的重要性必要性 HBV及其基因组的特性 病毒复制水平 突变对病毒生存率的影响 胞核内存在变异株HBV cccDNA ?病 毒 抗病毒效果 药物暴露量 耐药相关的置换位点及数目药 物医 生 选药 监测与处理 与病人沟通 个体差异 合并其他疾病，尤其是肝病 抗病毒治疗史患 者 依从性影响疗效的四大因素 HBV及其基因组的特性 病毒复制水平 突变对病毒生存主要内容抗病毒治疗的重要性必要性影响抗病毒治疗效果的因素抗病毒治疗合理目标的选择初治患者抗病毒药物的选择抗病毒治疗效果不佳的处理乙肝特殊人群的抗病毒治疗主要内容抗病毒治疗的重要性必要性通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点HBV

14、 DNA转阴ALT,AST复常 HBeAg 转阴 AntiHBe 出现 HBsAg 转阴或血清转换HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点HBV DNA追求理想终点难度超越获得奥运冠军HBeAg(-)患者短期抗病毒治疗核苷类似物 1年干扰素 6个月-1年HBsAg血清转换1-3%需长期治疗维持对病毒的抑制仅约1%-3% HBeAg (-)患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制2008奥运会，中国代表团运动员639人。金牌51，7.98%银牌21，3.28%铜牌28，4.38%追求理想终点难度超越获得奥运冠军HBeAg(-)患者短期抗病科学把握治疗

15、终点 不要盲目追求夺金理想终点并不一定是治疗终点，而是取得基本终点和满意终点的最终治疗结局不同患者，治疗终点不同HBVDNA抑制HBeAg血清学转换HBsAg消失治疗终点非一步到位，而是分步实现科学把握治疗终点 不要盲目追求夺金理想终点并不一定是治疗终点主要内容抗病毒治疗的重要性必要性影响抗病毒治疗效果的因素抗病毒治疗合理目标的选择初治患者抗病毒药物的选择抗病毒治疗效果不佳的处理乙肝特殊人群的抗病毒治疗主要内容抗病毒治疗的重要性必要性 “良好的开端是成功的一半”治病如此，抗乙肝病毒治疗亦如此。 普遍认为，如何处理核苷类似物治疗后出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合理选药是艺术的序曲。 “良好

16、的开端是成功的一半”治病如此，抗乙肝病毒治疗亦如对初治患者选择核苷类药物的建议快速强效抑制病毒病毒耐药发生率低安全性好患者依从性好价格合适适当考虑国情：患者经济实力、国产药物对初治患者选择核苷类药物的建议快速强效抑制病毒使用ETV后病毒动力学的模型：ETV快速抑制病毒复制用药天数HBV DNA (log10 copies/mL)020406080 3 4 5 678910ETV345678910Leung N, et al. Hepatology 2006; 44(Suppl 1):554A (Abstract 982).使用ETV后病毒动力学的模型：ETV快速抑制病毒复制用药HBeAg+初治

17、患者治疗1年结果：ETV强效抗病毒HBeAg血清转换HBV DNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Mar

18、cellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008HBeAg+初治患者治疗1年结果：ETV强效抗病毒HBeAHBV DNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N

19、 Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008HBeAg-初治患者治疗1年结果：ETV强效抗病毒HBV DNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVE1年耐药(%)24周HBV DNAHBeAg(+)HBe

20、Ag()Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92)GLOBE研究20%7%6%0%7%5%0%1%39%25%13%1%13%10%7%2%051015202530354045504 log4 log替比夫定拉米夫定快速强效抑制病毒可以减少耐药发生1年耐药(%)24周HBV DNAHBeAg(+)HBeAgHBV耐药的累积发生率:ETV耐药率极低10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49%67%70%0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF

21、 1.2% 1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%HBV耐药的累积发生率:ETV耐药率极低10%20%30%指南对初治患者的治疗推荐2009 AASLD 指南 - 推荐慢乙肝治疗的一线药物：恩替卡韦、替诺 福韦和pegIFN2009 EASL 指南 - 推荐使用强效抗病毒和高耐药屏障的恩替卡韦 和替诺福韦作为一线治疗药物 EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 2009;50:227-42 Lok A. Hepatology. 2009 Sep;50(3):661-2 指南对初治患者的治疗推荐2009 AASLD 指南 EASL快速强效抑制病毒病毒耐药发生率低安全性好患者依从性好价格合适适当考虑国情：患者经济实力、国产药物国产恩替卡韦是初治患者的首选用药快速强效抑制病毒国产恩替卡韦是初治患者的首选用药阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎有持续维持疗效阿德福韦酯治疗HBeAg(+)慢性乙肝3年的长期疗效Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135ALT 复常率HBV DNA 3 log copies/ml HBeAg阴转率HBeAg 血清转换率(