降低ldl的策略-赵迎课件

1、 降低LDL的策略北京医院心内科赵迎内皮功能受损炎症反应增加平滑肌细胞增殖和迁移形成纤维帽LDL进入内皮下被氧化巨噬细胞吞噬oxLDL形成泡沫细胞 斑块破裂局部 血小板聚集 血栓形成动脉粥样硬化的形成损伤反应学说认为 LDL是致动脉粥样硬化的基本因素 内皮损伤是关键因素 炎症反应贯穿始终LDL是致动脉粥样硬化的基本因素胆固醇水平增高与冠心病发生高发密切相关Martin MJ et al. Lancet. 1986;2:933-936.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.Framingham 研究(N=5209)多危险因素干预试验(MRFIT) (N=361,

2、662) 总胆固醇每升高1%，冠心病发生风险升高2%总胆固醇 (mg/dL) 204205-234235-264265-29429502550751001251506-Year CHD Incidence Per 1000 Men总胆固醇每降低1%，冠心病发生风险下降2%Age-Adjusted 6-Year CHD Mortality Per 1000 Men总胆固醇 (mg/dL)024681012141618160200260300140180220240280320Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H不稳定型心绞痛心肌梗死猝死稳

3、定型 (劳力性)心绞痛 不稳定斑块的进展过程 稳定斑块的进展过程不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄斑块：心脑血管疾病的重要发病机制-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).TC *CHD 事件 *N=入选病例数.WHO: 安妥明N=15,745, P0.05Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02Upjohn: 降胆宁N=2,278, P0.

4、02LRC-CPPT: 消胆胺N=3,806, P0.05HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂一级预防试验（19601990）Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.N=入选人数; ns=无显著性差异.TC *CHD 事件 *CDP: 烟酸 (n=1,119)N=8,341, P=nsCDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=nsStockholm: 安妥明 + 烟酸N=555, P0.01POSCH: 回肠旁路术N=838, P0.001% * 治疗组和对照组的变化净差 (P

5、 值指事件).降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂二级预防试验（19601990）LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关LDL冠心病相对风险 (log)1,01,31,72,22,93,74070100130160190LDL-C每变化30 mg/dL (0.8 mmol/L) 冠心病相对风险亦相应改变30%(相对风险为1.0 时，LDL = 40 mg/dl) Grundy SM et al. NCEP ATP III , Circulation 2004; 110:227-2391,01,82,63,34,14,9(mg/dl)(mmol/l)NCEP ATPII, JAMA. 1993;2

6、69:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239ATP IIATP III更新ATP IATP III1993200119882004着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者CHD患者，LDL-C100mg/dLCHD患者，如基线LDL-C100mg/dL,可选择使LDL-C70mg/dL2007年中国血脂学领域大事记中国成人血脂异常防治指南正式发表中国心血管病杂志2007年5月第5期中国血脂指南指出：高危患者应强化治疗治疗目标值 mg/dL（mmol/L)LD

7、L-C80 (2.07)极高危: 1)急性冠脉综合征 2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C100 (2.59)高危: 1) 冠心病或其等危症 2) 10年危险性10-15%LDL-C130 (3.37)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C160 (4.14)低危:（10年危险性5%）危险等级中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页IDEAL 研究设计：多中心、双盲、随机研究: 8888例80岁的心肌梗死患者标准组：辛伐他汀20-40mg/d强化组：阿托伐他汀80mg/d平均随访时间:4.8 年Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2

8、437-45.TNT 研究患者:稳定型冠心病 LDL-C 130-250mg/dL (3.4-6.5mmol/L) TC 600mg/dL (6.8mmol/L)主要心血管事件:冠心病死亡与操作无关的非致命性心肌梗死心脏骤停后的复苏致命及非致命性脑卒中阿托伐他汀10mg开放性筛选期n=15,4648 周平均随访时间 ： 4.9 年n=5,006n=4,995双盲n=10,001LDL-C 130mg/dL (3.4mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C : 75mg/dL (1.9mmol/L)阿托伐他汀10mgLDL-C: 100mg/dL (2.6mmol/L)筛选和洗脱n=18,46

9、9基线1-8 周LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352MIRACL 研究设计：双盲、随机、安慰剂对照研究:阿托伐他汀组：40mg/dn=15383086例不稳定心绞痛或无ST段上抬的急性心肌梗死住院患者安慰剂组：n=1548主要终点 :死亡、非致性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗率平均随访时间:16 周Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8CARDS研究病人2型糖尿病年龄 ：4075 岁冠心病 和中风LDL-C 160 mg/dL (4.14 mmol/L)TG 600 mg/dL

10、(6.78 mmol/L)至少有下列一项：高血压视网膜病蛋白尿吸烟2,838 病人阿托伐他汀10 mg (n=1428)安慰剂 (n=1410)第一终点: 冠心病死亡， 心肌梗死， 不稳定性心绞痛 ，心肺复苏，冠状 血管形成术，脑血管死亡， 中风第二终点: 总死亡率，心血管终点，类脂 和脂蛋白随访4年Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696.WOSCOPS 研究一项双盲、随机、与安慰剂对照研究随访期：平均4.9年主要终点：冠心病死亡或非致死性心肌梗死无心肌梗死或其他严重疾病史无严重心电图异常6595例高胆醇血症男性患者，年龄4564岁随机普伐他汀组：4

11、0mg/天 n=3302安慰剂组：n=3293Shepherd J, et al. N Engl J Med.1995:1301-7MEGA研究一项开放性、随机、前瞻性研究随访期：平均5.3年主要终点：冠心病事件，包括了心血管死亡、猝死、致死或非致死的心肌梗死、心绞痛和心血管介入LDL：157mg/dl无冠心病病史40.9%的患者合并高血压20.2%的患者合并糖尿病7832名日本患者随机饮食控制N=3966饮食控制+普伐他汀N=3866饮食控制：富含Omega-3脂肪酸饮食普伐他汀 ：10-20mg/天Haruo Nakamura et al，Circulation Vol 112, No 2

12、1：3364CARE 研究一项双盲、随机研究随访期：5年主要终点：致死的冠状事件或非致死的心肌梗死心肌梗死的冠心病患者n=4159名年龄：21-75岁随机普伐他汀组：40mg/天 n=2081安慰剂组：n=2078Sacks FM, et al. N Engl J Med.1996:1001-9.LIPID 研究设计：双盲、随机、安慰剂对照研究:安慰剂组：n=4502普伐他汀组：40mg/dn=4512平均随访时间:6.1 年n=9014例 年龄31-75岁原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史的冠心病患者N Engl J Med.1998:1349-57.设计：双盲、安慰剂对照、随机化研究: 5,8

13、04 例老年男性 (48%) 和女性患者 (52%; 70-82岁)总胆固醇水平为155348 mg/dL (4-9 mmol/L)50% 是心血管疾病高危人群50% 患有心血管疾病良好的认知功能普伐他汀每天40 mg(N=2,891) 安慰剂(N=2,913) 平均随访时间:3.2 年主要研究终点:冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风James Shepherd,et al. Lancet 2002; 360: 162330.PROSPER研究血脂异常开始治疗切点及治疗目标值mg/dl(mmol/L)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07

14、)TC 120(3.11)TC 160(4.14)TC 120(3.11)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C 100(2.59)LDL-C 100(2.59)LDL-C 100(2.6)TC 160(4.14)TC 160(4.14)TC 160(4.14)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015LDL-C 130(3.37)LDL-C160(4.14)LDL-C 130(3.37)TC 200(5.18)TC 240（6.22）TC 200(5.18)中危：(10年危险性5-10)LDL-C 160(4.14)LDL-C 190(4.92)LDL-C 16

15、0(4.14)TC240(6.22)TC270(6.99)TC240(6.22)低危：(10年危险性5%)治疗目标值药物治疗开始TLC开始危险等级国内外血脂治疗指南明确LDL-C是首选目标 低一些更好Grundy SM, et al. Circulation 2004;110:227-239 Grahma, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14:E1-E40Ryden, et al. Eur Heart J. 2007; doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72.Joint Committee. Clin J Ca

16、rdio. 2007;35(5):309-419LDL-C mg/dL (mmol/L)ATP III 2004更新1冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）100 （2.59）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病（可选）70 （1.8）ESC 20072冠心病或糖尿病100（2.59）冠心病或糖尿病（如可行）80 （2.0）EASD 20073冠心病或糖尿病100 （2.59）冠心病合并糖尿病70 （1.8）2007中国成人血脂异常防治指南4冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）100 （2.59）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病80 （2.0）NCEP ATP III 目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南“由

17、于糖尿病10年CHD风险很高，所以糖尿病应作为CHD的等危症”治疗目标值: 有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 70 mg/dL (1.8 mmol/L) 有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL (40%所需剂量在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比他汀每日剂量 (mg)510204080阿托伐他汀1.51, 31%1.79, 37%2.07, 43%2.36, 49%2.64, 55%氟伐他汀0.46, 10%0.74, 15%1.02, 21%1.30, 27%1.58, 33%洛伐他汀-1.02, 21%1.40, 29%1.77, 37%2.15, 45%普伐他汀

18、0.73, 15%0.95, 20%1.17, 24%1.38, 29%1.60, 33%辛伐他汀1.08, 23%1.31, 27%1.54, 32%1.78, 37%2.01, 42%BMJ 2003:326;1-7降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人但高危患者的达标情况不容乐观中国心血管病杂志2007年5月第5期420-427页21家省部级医院和6家地县级医院2237名患者（1）2004年1月1日至2006年2月28日间开始服用调脂药物（2）同一药物同一剂量维持2个月020406080100低危中危极高危高危达标率（）依据中国成

19、人血脂异常防治指南91%77%49%38%第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究中国第二次血脂治疗现状调研结果中国大部分高危/极高危患者未能达标LDL 70mg/dln=137n=118n=153n=361n=1325n=209486%79%66%39%36%23%LDL 100mg/dlLDL 160mg/dlLDL 130mg/dlLDL 100mg/dl, LDL100mg/dl为达标目标值 # 基线LDL=30%为达标目标值（采用2004年ATP的危险分层）Yangfeng Wu et al. The second multi-center survey of dyslipidemi

20、a management in China: goal attainment rate and related factors. Chin J Cardio 2007;35(5):420-427 所有患者均采用他汀治疗最需要治疗的患者却得不到有效的治疗！2007年WHO心血管病预防指南明确要求：他汀治疗要长期坚持，坚持终生10204080LDL-C降幅 (%)mg 他汀-10-20-30+10 mg - 6% +20 mg - 6% +40 mg - 6% -40-50他汀类的“6规则”阿托伐他汀10mg治疗24周辛伐他汀10mg治疗24周Barter PJ, O Brien RC. Athe

21、rosclerosis 2000;149:199-205他汀类的逃逸现象他汀治疗改变胆固醇吸收水平CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）100Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7 菜油甾醇/胆固醇比率7550250212月 辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105)胆甾烷醇/胆固醇比率胆固醇吸收指标月从基线变化的 %-60-40-200 辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (

22、n=105) 胆固醇； 烯胆烷醇/胆固醇比率212胆固醇合成指标大量患者在就诊以前，就已悄然离去现有他汀降低幅度40%所需剂量在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比他汀每日剂量 (mg)510204080阿托伐他汀1.51, 31%1.79, 37%2.07, 43%2.36, 49%2.64, 55%氟伐他汀0.46, 10%0.74, 15%1.02, 21%1.30, 27%1.58, 33%洛伐他汀-1.02, 21%1.40, 29%1.77, 37%2.15, 45%普伐他汀0.73, 15%0.95, 20%1.17, 24%1.38, 29%1.60, 33%辛伐他汀1.0

23、8, 23%1.31, 27%1.54, 32%1.78, 37%2.01, 42%BMJ 2003:326;1-7降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人动脉粥样硬化发生机制：2008Nature 2008Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23 阿托伐他汀洛伐他汀20 mg40 mg80 mg20 mg40 mg80 mg辛伐他汀40 mg80 mg40 mg80 mg1.7 x2.3 xLDL-C降幅 %10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-

24、10010 mg20 mg40 mg80 mg0.00.51.01.52.02.5转氨酶升高 (患者%)4 x他汀剂量加倍的风险/利益比*和肝外组织摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In H

25、arrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587160

26、4.粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天)胆汁胆固醇(1000 mg/天)吸收(700 mg/天)肝脏合成*(800 mg/天)肠(13001700 mg/天)饮食胆固醇(300700 mg/天)肝外组织胆固醇的两大来源: 合成与吸收3.04.05.0404550Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin Invest 1987;17:391-6胆固醇吸收率% LDL-C (mmol/L)胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-C的水平1000 mgNPC1L1（胆固醇转运蛋白）抑制剂ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltr

27、ansferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E

28、):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150;Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.树脂类：胆汁酸螯合剂植物固醇ACAT抑制剂饮食胆固醇胆汁中的胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆固醇微团胆固醇转运蛋白胆固醇酯化胆固醇肠粘膜细胞内乳糜微粒300700 mg肠道内胆固醇的吸收过程淋巴管Apo B 48ACATCE Poor ChylomicronNPC1L1 ProteinAB

29、CG5/G8肠腔肠细胞XLess free cholesterol & sterol absorptionEZETIMIBE依折麦布特异地与刷状缘结构蛋白高亲和地结合新型胆固醇吸收抑制剂依折麦布平均 变化%10 mg依折麦布 10 mg+辛伐他汀10 mg80 mg40 mg20 mg辛伐他汀* 联合治疗与单用他汀比较 p0.01Davidson, JACC 2002;40:2125益适纯联合辛伐他汀：降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍益适纯与他汀类联合用药: 研究结果的一致性Registration File, MSP; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol

30、 2002;40:2125-2134; Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.与单用他汀类相比，益适纯联合他汀治疗进一步降低LDL-C达19-24%正在进行的他汀类治疗研究结束时的平均 LDL-C (mmol/L)单用他汀类他汀类 + 益适纯辛伐他汀开始阿托伐他汀开始洛伐他汀开始普伐他汀开始2.023%24%19%21%21%.51.52.533.5033.5012依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少

31、肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收照片提供者Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理依折麦布（益适纯）: 独特的作用机理依折麦布（益适纯）特殊人群的药代动力学特点下列情况无需调整剂量： 轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分在5或6）。 肾功能不全患者。 女性患者。 老年患者（65岁）。 年龄10岁的儿童及青少年。10岁儿童不推荐本品。他汀治疗改变胆固醇吸收水平CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）导致反应性

32、胆固醇吸收（胆甾烷醇）100Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7 菜油甾醇/胆固醇比率7550250212月 辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105)胆甾烷醇/胆固醇比率胆固醇吸收指标月从基线变化的 %-60-40-200 辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105) 胆固醇； 烯胆烷醇/胆固醇比率212胆固醇合成指标TC=total cholesterol.Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.合成指标与 TC 比率吸收指标与 TC 比率辛伐他汀对吸收与合成的反作用益适纯的作用与辛伐他汀相反依折麦布联合辛伐他汀治疗的互补效应抑制胆固醇吸收或合成是否会导致相对作用途径的上调？联合治疗一步到位三步剂量翻倍102030405060LDLC 降低 % 0他汀 10 mg20 mg40