调脂策略实践与探索-马依彤课件

1、调脂策略实践与探索新疆医科大学第一附属医院心脏中心马 依 彤大 纲调脂达标现状1降低LDL-C为首要的调脂策略2相关循证医学评价3其它调脂策略4面临问题探讨和展望5TC 200-239mg/dlLDL-C 130-159mg/dlTC 240mg/dlLDL-C 160mg/dl无高血压且其他 危险因素数20%为冠心病等危症。*急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病为极高危。中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.危险等级TLC开始药物治疗开始治疗目标值低危：10年危险性5%高于目标值TC6.99mmol/l(270mg/dl)LDL-

2、C4.92mmol/l(190mg/dl)TC6.22mmol/l(240mg/dl)LDL-C4.14mmol/l(160mg/dl)中危：10年危险性5%-10%高于目标值TC6.22mmol/l(240mg/dl)LDL-C4.14mmol/l(160mg/dl)TC5.18mmol/l(200mg/dl)LDL-C3.37mmol/l(130mg/dl)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10%-15%高于目标值TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl)TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.59mmol/l(

3、100mg/dl)极高危：ACS或缺血性心血管病合并糖尿病高于目标值TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl)TC3.11mmol/l(120mg/dl)LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl)中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值临床实践中与指南要求的差距EUROASPIRE II Study Group. Eur Heart J 2001; Schrott et al. JAMA 1997; Harnick et al.

4、Am J Cardiol 1998; Pearson et al. Arch Intern Med 2000; Hoerger et al. Am J Cardiol 1998; Simpson RJ. Circulation 2001大约一半人群接受降脂治疗需要进行降脂治疗的目标人群不到一半的人达到治疗目标中国患者“达标”现状堪忧第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究.中华心血管杂志.2007;35:420-427LDL-C达标率%n=137LDL-C160mg/dln=118LDL-C130mg/dln=153LDL-C130mg/dl*n=361LDL-C100mg/dl#

5、n=1325LDL-C70mg/dln=209485.4%78.0%61.4%30.5%22.3%33.8%*基线LDL-C=100129mg/dl,LDL-C100mg/dl为达标目标值#基线LDL-C100mg/dl,LDL-C下降30%为达标目标值24%血脂异常患者依据2004年ATP不同危险分层LDL-C达标率低危中危高危极高危所有患者中度高危大 纲调脂达标现状1降低LDL-C为首要的调脂策略2相关循证医学评价3其它调脂策略4面临问题探讨和展望5治疗性生活方式改变（TLC）基本要素要素建议使LDL-C增加的营养素饱和脂肪酸*总热量的7膳食胆固醇200mg/d能够降低LDL-C的膳食成分

6、植物固醇2g/d可溶性纤维素10-25g/d总热量保持理想体重体力活动足够中等强度锻炼消耗热量200kcal/d *反式脂肪酸也能升高LDL-C，不宜多摄入评估LDL对TLC的效应若LDL未达标，考虑药物治疗开始代谢综合症的治疗强化减重治疗增加体力活动开始生活方式治疗检查患者TLC的依从性初诊二次就诊N诊视治疗性生活方式改变（TLC）步骤3个月46月LDL-C参与动脉粥样硬化致心血管事件多种危险因素 内皮功能紊乱(炎症的启动因子) OX-LDL浸润形成泡沫细胞 (关键环节) 细胞因子、炎性介质、生物酶 及平滑肌细胞增值迁移动脉粥样硬化斑块 破裂动脉粥样硬化血栓 心脑血管事件 122313中国血

7、脂指南指出：高危患者应强化LDL-C治疗治疗目标值 mg/dL（mmol/L)LDL-C80 (2.07)极高危: 1)急性冠脉综合征 2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C100 (2.59)高危: 1) 冠心病或其等危症 2) 10年危险性10-15%LDL-C130 (3.37)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C160 (4.14)低危:（10年危险性5%）危险等级中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页他汀类药物作用机制Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC， et al. N

8、 Engl J Med. 2005;352:1425-1435 降低LDL-C是他汀获益的重要机制WOSCOPE-PI0510152025304S-PI4S-RXLIPID-PICARE-S-RXHPS-PIHPS-RXTNT-PI)CARE-PILIPID-S-PITNT-RX07090110130150170190210LDL Cholesterol (mg/dl)心血管事件(%)二级预防AFCAPS-PIAFCAPS-S-RXWOSCOPE-RX一级预防RX - Statin therapyPI- Placebo他汀类药物局限性1高危患者高危患者强化降脂达标率低，大剂量用药存在潜在风险他

9、汀增量的局限性与胆固醇逃逸现象高危患者合并症多，服用药物多ACS伴发EH、DM吸烟、肥胖高LDL-C低HDL-C高龄、家族史其他调脂药物治疗：兼有降LDL-C作用高胆固醇血症植物型调脂药，可降低LDL-C、TC，升高HDL-C；降低LDL脂质过氧化敏感性和抗血小板聚集高脂血症,其降甘油三酯及混合型高脂血症作用较胆固醇作用明显混合型高血脂症，高甘油三酯症，低高密度脂蛋白血症及高血浆脂蛋白（a）血症树脂类（胆酸螯合剂）脂质抗氧化剂普罗布考烟酸贝特类药物FH (家族性高胆固醇血症) FCH (家族性混合性高脂血症)多廿烷醇policosanol免疫治疗抗动脉粥样硬化疫苗针对动脉粥样硬化发生过程中脂质

10、沉积相关免疫反应为靶点进行干预。1Nilsson J,et al. Curr Opin Investig Durg, 2006,7:815-819.2Tsouli SG,et al.Angiology,2006,57:615-622.靶点1被认为参与疾病过程的动脉血管内预先存在的免疫反应靶点2作用于促进动脉粥样硬化的内源性蛋白（CETP）氧化型LDL相关疫苗正方1外源性抗LDL抗体明显抑制动脉粥样硬化反方2抗LDL抗体对颈动脉斑块患者IMT无影响CETP疫苗LDL-C基因组研究寻找新的治疗靶点家系研究表明血浆LDL-C的遗传度约40 1 。最近确认了参与血浆LDL-C及其他脂质和脂蛋白有关的单

11、核苷酸多态性（SNP） 2-3。染色体1P13.3区的一个SNP与心肌梗死降低20有关2 ， 而该降低程度远大于根据LDL-C降低水平所预计的程度。终生处于较低LDL-C水平对于冠状动脉疾病的预防胜于晚年时同等程度的LDL-C降低所能预防的程度4。1Pilia G,et al. Plos Genet, 2006,2:e132.2Willer CJ,et al.Net Genet,2008,40:189-197.3Sandhu MS,et al. Lenet, 2008,371:483-491.4Cohen JC,et al.N Engl J Med,2006,354:1264-1272.新型调

12、脂药物胆固醇吸收抑制剂（依折麦布 ）作用靶点通过选择性抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥降脂作用，他汀与胆固醇吸收抑制剂联用具有阻止胆固醇合成与吸收的双重作用，从而具有协同降LDL-C水平的作用。其最近相关ENHANCE研究、SEAS研究争论较多。大 纲调脂达标现状1降低LDL-C为首要的调脂策略2相关循证医学评价3其它调脂策略4面临问题探讨和展望5调脂策略的基石药物他汀的循证医学回顾针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOP

13、S1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用2007ARMYDA证实了他汀在心血管介入围手术期的作用他汀的2008年循证医学ENHANCE研究 “LDL-C假说”受到质疑 Vs “他汀的调脂外作用”JUPITER研究 “健康人”也可从他汀治疗中获益DECREASE研究 调脂外作

14、用减少心血管不良事件的有利证据依折麦布 ENHANCE研究辛伐他汀 80 mg随机024Months36912151821随机前阶段家族性高胆固醇血症患者:LDL-c 210 mg/dL 筛选登记导入安慰剂导入洗脱期Weeks-6-10 to -7依折麦布 10 mg-辛伐他汀 80 mgIMT assessmentAdapted from ACC 2008.Months基线LDL-C水平及治疗后下降百分比辛伐他汀依折麦布+辛伐他汀-4006121824-50-60-700-10-20-3010基于基线下降P0.01-16.5 % incremental reductionBaseline (

15、mg/dL)24 months (mg/dL)Simva318 66193 60Eze-Simva319 65141 53Adapted from ACC 2008.主要终点：治疗24月后颈动脉IMT平均变化平均cIMT (mm)辛伐他汀依折麦布辛伐他汀61218240.600.700.750.800.65MonthsP=0.29Adapted from ACC 2008.解读ENHANCE研究受试者研究终点研究前用药LDL降低幅度较小样本的较难治疗的家族性高胆固醇血症患者患者颈动脉IMT基线较之前阳性结论研究的基线低IMT是否能代表动脉粥样硬化进展 虽然两组LDL-C显著下降，但是远没达到之

16、前研究可延缓或逆转斑块时的低水平研究中81患者在此前10-20年接受了他汀、树脂、依折麦布或这些药物联合强化治疗 JUPITER研究：研究设计脂质CRP耐受性脂质CRP耐受性HbA1C安慰剂导入162430413最终3-4年6个月随访:周数:随机化脂质CRP耐受性20mg 瑞舒伐他汀(n7,500)安慰剂(n7,500)导入/合格无CAD 史男性50 岁女性60 岁LDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=冠状动脉疾病LDL-C=低密度脂蛋白CRP=C反应蛋白HbA1C=糖化血红蛋白超过10万病人中筛检出1.5万JUPITER研究：研究终点一级终点至第一次发生主要心血管事件

17、（心血管死亡，猝中，心肌梗死，不稳定性心绞痛，或动脉血管成形术）的时间二级终点疗效 （发生糖尿病，静脉血栓事件，骨折）安全性 （总死亡率 非心血管事件死亡率，不良事件）JUPITER研究结果LDL-C水平较低，但CRP水平较高，无明确心血管事件史的患者中，长期服用瑞舒伐他汀20mg与安慰剂相比对降低主要心血管事件的作用。在动脉粥样硬化的发病过程中，LDL-C和炎症反应均是重要的参与因素。抗炎治疗为今后动脉粥样硬化性疾病防治提供了新途径。对超敏C反应蛋白（hsCRP）升高而血脂正常的貌似健康人群，他汀治疗可有效降低主要心血管事件风险的获益源自降低LDL-C和减轻炎症。2008年3月29日根据独立

18、的数据监查委员会和JUPITER监督委员会共同给出的建议书，JUPITER研究宣布提前终止，因为有确切证据表明，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀可减少病人的发病率和降低死亡率DECRESE研究该研究纳入497例非心脏血管手术患者，在围手术期随即接受氟伐他汀80mg/d或安慰剂，术前中位数使用37天，术后继续使用30天。结果显示，氟伐他汀组心血管事件发生率明显降低，且术后心脏并发症的高发期由10天缩短为5天，每19例患者应用氟伐他汀，即可减少1例患者发生心血管死亡或心肌梗死。其原因可能归结为氟伐他汀改善内皮功能，抗LDL氧化和防止冠状动脉痉挛作用。DECRESE研究结果大 纲调脂达标现状1降低LDL-

19、C为首要的调脂策略2相关循证医学评价3其它调脂策略4面临问题探讨和展望5降TG其他升高HDL-C降低LDL-C（首要）其他调脂策略LDLLDLMiyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80; Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.内皮细胞管腔单核细胞氧化修饰LDL巨噬细胞MCP-1粘附分子细胞因子内膜HDL促经胆固醇外流泡沫细胞HDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用穿越VCAM-1ICAM-1Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B12B；Kannel WB. Am J

20、 Cardiol 1987;59:80A90A4.03.02.01.0254565HDL-C (mg/dL)CHD risk ratio（）2.01.004.0Total-C/HDL-C ratio3.02.52.01.51.00.52.04.06.08.01012CHD risk ratio（）HDL-C与冠心病发病危险率的关系Framingham Study胆固醇酯转运蛋白抑制剂升高HDL-C胆固醇酯转运蛋白（CETP）是胆固醇逆转运（RCT）过程中的关键酶之一。大规模前瞻性观察研究表明，CETP与心血管危险性存在正相关，提示CETP是心血管病的一个危险因素。CETP抑制

21、剂相关药物Torcetrapib的ILLUMINATE临床终点研究虽使虽然显著升高HDL-C （5070），降低LDL-C（1520），但主要终点事件风险未降反增。Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22作用靶点ILLUMINATE研究设计4-6周阿托伐他汀导入期，LDL-C降至100mg/dL (2.6mmol/L)Torcetrapib + 阿托伐他汀阿托伐他汀计划随访4.5年入选患者特征人数主要终点 男性或绝经后女性符合他汀治疗标准任意HDL-C水平CHD或等危症（2型DM）15,067来自7个国家主要心血管事件冠心病死亡、非致死性

22、心梗、卒中、不稳定心绞痛住院Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22Torcetrapib临床终点研究Torcetrapib主要终点事件风险未降反增1009896949290090180270360450540630720810未发生事件的患者比例(%)Hazard Ratio 1.25P=0.001阿托伐他汀 事件数: 373Torcetrapib/阿托伐他汀 事件数：464随机分组后时间（天）Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-2225%ILLUMINATE研究提前终止ILLUM

23、INATE被迫提前终止虽然显著升高HDL-C （5070），降低LDL-C（1520），但主要终点事件风险未降反增所有心血管死亡增加40所有非心血管死亡增加100解读ILLUMINATE研究 相关研究高血压增加死亡率HDL无功RADIANCE,ILLUSTRATE相关研究虽显著升高HDL-C，但未影响动脉粥样硬化进程RAS系统影响增强抗炎反应Torcetrapib与HDL-C结合后，形成无功能复合物，干扰其作用脱靶效应？药物分子Off-target effect新型胆固醇酯转运蛋白抑制剂 AnacetrapibAnacetrapib剂量依赖性提高HDL-C，降低LDL-CI期临床试验：对血压影

24、响很小，有望克服Torcetrapib的缺点与Torcetrapib结构类型相似有待大规模临床试验验证Krishna R et al. Lancet 2007; 370:1907-1914. 高甘油三脂血症（HTG）致动脉粥样硬化机制增加富含胆固醇的VLDL残体HTGMiller M,Eur Heart J.1998,19(Suppl H):H18-H22.小而密的LDL-C促凝作用低HDL-C乳糜微粒残体增多苯扎贝特心肌梗死预防研究（BIP）研究对象 3090例冠心病患者（OMI或SAP）随访时间 平均6.2年观察终点 致死或非致死性心肌梗死或猝死Circulation.2000,102:2

25、1-27.大 纲调脂达标现状1降低LDL-C为首要的调脂策略2相关循证医学评价3其它调脂策略4面临问题探讨和展望5冠心病调脂策略面临问题探讨问题2问题3问题1提高调脂达标率的策略最终目的是降低心血管不良事件发生。逆转斑块是“硬指标”。逆转斑块的相关循证研究目前他汀类药物降低不良心血管事件，不光通过降低LDL-C实现，还包括其他抗炎、抗血栓形成和抗氧化作用。为此新型药物的作用有待进一步发掘和改进。冠心病患者极低LDL-C是否安全。透视药物的安全性。问题1：他汀与冠脉粥样硬化进展QCA研究:LDL-C降低30-40%可延缓进展，但未阻断或逆转进展00.010.020.030.040.050.06-

26、40-30-20-10010MARSMAASCCAITPLAC IREGRESSLCASMARSMAASLCASCCAITPLAC ILDL-C reduction, %Progression (MLD decrease), mm/yrREGRESSDrugPlaceboBallantyne CM. 逆转斑块：目前临床研究终点指标的热点冠状动脉粥样硬化是一种慢性持续进展性病变，目前认为有效阻止或逆转病变发展是降低冠心病的发病率和死亡率的最有效途径。强效降脂不但能够阻止冠状动脉粥样硬化的进展，并且能够使其病变发生逆转。目前多项大型临床研究均采用IVUS、血管内镜、颈动脉IMT超声、冠脉造影QCA分析等评价相关药物逆转斑块的效应。IVUS血管内镜CAG/QCAIVUSCIMTASTEROID研究