鲍曼不动杆菌流行及治疗(俞云松)

1、鲍曼不动杆菌流行及治疗1不动杆菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少分为16个基因种： 鲍曼不动杆菌（A baumanii） 醋酸钙不动杆菌（A calcoacelicus） 溶血性不动杆菌（A haemolyticus） 约翰逊不动杆菌（A johnonii） 洛菲不动杆菌（A lwoffii） 琼氏不动杆菌（A junii） 耐放射性不动杆菌（A radioresistens）2 鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、未命名的基因种3、13TU表型十分接近，所以把它们统称为鲍曼复合醋酸钙不动杆菌。 临床标本中分离到的不动杆菌绝大数为鲍曼不动杆菌，其它菌种引起的感染比较少见。 3鲍曼不动杆菌占ICU院内获

2、得性肺炎病原菌的比例及对常用抗菌药物的耐药率Clin Infect Dis 2005: 41: 848-85441994-2004年可分析的主要菌株数（NPRS）52008年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布6Multidrug-resistant A. baumannii (MDRAB) Resistance to 3 or more than 3 kinds of antibioticsantipseudomonal cephalosporinsantipseudomonal carbapenems-lactamase inhibitor combinationsantipseudom

3、onal fluoroquinolonesaminoglycosidesPandrug-resistant A. baumannii, PDRABresistance to all antibiotics but polymycin and tigecyclineClin Microbiol Rev 2008; 21: 538-82N Engl J Med 2008; 358: 1271-817“XDR”： extreme drug resistance对抗绿脓的头孢菌素抗绿脓的碳青霉烯类-内酰胺抗生素复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类替加环素多粘菌素8MDR-AB全球流行从西班牙到挪威，出现了令人

4、担忧的多重耐药鲍曼不动杆菌“入侵”现象 在驻阿富汗和伊拉克美军和英军的外伤士兵中流行，造成严重的公共卫生问题 9伊拉克美军鲍曼不动杆菌肺炎沿幼发拉底河、底格里斯河分布 10伊拉克美军带回的鲍曼不动杆菌在美国流行113个克隆在英国全国广泛流行126个主要克隆在6省市19家医院播散(342株）133 major pulse-clone spread in China Mainland18 of 19 hospitals254 of 342 isolates(74.3%)14我国不同城市间出现相同克隆15国内部分流行克隆株的ST分型及发现的新等位基因型Strain No.PFGE typeSTAll

5、ele No.gltAgyrBgdhBrecAcpn60gpirpoDB53A221332273N212A221332273ZF15B33(新型)13322113SH80B33(新型)13322113ZF12C221332273ZP13C34(新型)1332226(新型)3ZY112D35(新型)15(新型)151312426(新型)2F20D35(新型)15(新型)151312426(新型)2gltA：共30种，其中新型26种 gyrB：共39种，其中新型28种gdhB：共43种，其中新型33种 recA：共25种，其中新型17种 cpn60：共39种，其中新型31种 gpi：共44种，其中

6、新型32种 rpoD：共17种，其中新型9种1622A (1-3-3-2-2-28-3)22B (1-3-3-2-2-11-3)(1-3-3-2-2-7-3)(1-4-3-2-2-3-3)(1-3-3-2-2-3-3)(1-12-3-2-2-3-3)(1-3-3-2-2-3-1)(1-4-3-2-2-7-3)(1-3-15-2-2-7-3)(1-12-3-2-2-7-3)Diagram of clone complex 22 defined by eBURSTST6：欧洲克隆，多重耐药株，在比利时、法国、德国、希腊、 波兰、葡萄牙、西班牙、捷克及土耳其流行。ST4、ST53：意大利，多重耐药株

7、 ST33：葡萄牙，产OXA-40菌株ST22：截至2009年，已有中国、中国香港、韩国、意大利报道ST22型 鲍曼不动杆菌17为什么鲍曼不动杆菌会全球流行？广泛分布水、土壤、医院环境和人体皮肤表面强大的环境生存能力和广泛的耐药性使其成为越来越重要的院感病原菌近年，多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）已经在全球各地出现甚至造成了爆发性流行，并且伴随着耐药性的不断增强 18强大的环境生存能力不动杆菌为不发酵糖的革兰阴性 球杆菌、广泛分布于水、土壤、 医院环境和人体皮肤表面20-30环境下生长良好， 抵抗力强，在干燥的物体表面 鲍曼不动杆菌可存活25天， 远远超过其他革兰阴性杆菌 19Jawad

8、et al. JCM 1996;34:2881-87; Jawad et al. JCM 1998;36:1938-4120强大的耐药基因获得能力Acinetobacter baylyi ADP1拥有比大肠杆菌感受态细胞强大100倍的捕获外源DNA能力错配修复系统mutS 的缺失增加了部分不动杆菌的突变频率21OXA carbapenemases in A. baumanniiPerez F, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 3471-84. 22A. Baumannii ATCC179783,976,747bp，3,830 ORFs；

9、GC: 38%，71 is coding region；17.2 ORFs located in 28 foreign islands, suggested many acquired genesGenBank: CP0052123Europe clone II ACICU:AbaR2Michele I, et al. AAC. 2008, 52:2616-252453P1 P2attIattC(59bp)qacE1 sul1 P orfintl1Pint基因盒PI类整合子结构示意图I类整合子在鲍曼不动杆菌中分布较广，常同时携带多种抗菌药物耐药基因和消毒剂抗性基因，临床工作应引起重视，减少对抗

10、菌药物、消毒剂双重耐药菌的筛选。25qacE1 -sul1qac家族有10 种亚型，表达多种化合物外排泵；qacE1 由整合子介导，与sul1藕联；qacE1 -sul1可介导季铵类化合物(如苯扎溴铵、苯扎氯铵、度米芬) 、双胍类化合物(氯己定) 、腙类化合物、碱性染料、磺胺类抗生素耐药;鲍曼不动杆菌(A. baumannii) qacE1 -sul1基因的携带率达到80-90. 0%26消毒剂分类季铵盐类：低效，抗性多；双胍类：主要是醋酸氯己定，抗性普遍；酚类：酚可能造成环境污染，适用受限；醛类：主要在假单胞菌和肠杆菌科细菌有抗性报道27消毒剂分类卤素类：包括含氯消毒剂、含碘消毒剂和含溴消毒

11、剂，对含碘消毒剂的抗性尚待确认；醇类：常用消毒剂，抗性也有报道；氧化剂类：过氧乙酸、高锰酸钾，是高效消毒剂；其他：如金属离子消毒剂，已较少使用28YearStrainsDisinfectantsCountryJournal20039antisepticsdisinfectantsSpainJ hosp Infection2007201-propanol；Idophor；Triclosan；CHXGermanyJ hosp Infection200814/283CHX；BZK；BZT；ADHJapanJACAcinetobacter baumannii29未发现对消毒剂的抗性，也未发现抗生素耐药

12、与消毒剂抗性之间的联系30对目前使用消毒剂耐药可能并不是目前鲍曼不动感觉流行播散的最重要原因消毒措施偏差所导致的浓度和暴露时间减少可能导致院内交叉感染的发生314种主要消毒剂在有机干扰物存在的情况下杀菌活力显著下降32Triclosan resistance in clinical AB from China mainlandMICs ranged between 0.015 and 16 mg/L and MIC90 was 0.5 mg/L, extremely lower than the actual in-use concentration of triclosan (2000-20

13、000 mg/L).Triclosan MICs of 732 clinical ABClinic used concentration2000 33Factors leading to the emergence and transmission of MDRABLisa L, et al. CID 2008, 46:1254-1263.34Contaminated surfaces increase cross-transmissionX represents multi-drugs resistant pathogens culture positive sites无处不在！35High

14、ly refractory to both vigorouscleaning and to disinfectants!alcohol-based hand rubs may make mattersworse rather than better!Bernard Dixon. The Lancet Infectious Disease. 2008,8alcohol or an alcohol-based hand rub provided the organism with an additional source of carbon36鲍曼不动杆菌为什么多重耐药？4 cluster of

15、CHDLs in A. baumanniiAnton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538582.37Carbapenemases in Ab of China mainlandZhou H, et al. JCM. 2007, 45:4054-405738MBLs in AB is less than CHDLsIMP-like: IMP-1、2、4、5、6、11VIM-like: VIM-2SIM-1Usually class I integron encode, reported in Japan, Korea, Spain, England, Hongk

16、ong, et al.The quiet before a storm?39ESBLs in ABPER-1: Turkey, Korea, France, Belgium, Bolivia, United States, China Mainland, et al.VEB-1: French、BelgianSHV-12、SHV-2: China MainlandCTX-M-3: China MainlandCTX-M-2: Japan, Bolivia40Located in a 55kb conjugative plasmidEasy to conjugate and transform

17、to E. coliCTX-M-3 in A. baumanniiAccquired from Enterobacteriaceae?conjugator41AmpC in A. baumanniiChromosomally encoded class C beta-lactamase: Acinetobacter-derived cephalosporinases (ADCs)30 blaADC genes have been found We identified 60 ADCs-haboring isolates for 61 Acinetobacter spp. Including:

18、A. baumannii, Acinetobacter 13TU, Acinetobacter genus 3, A. calcoaceticus, A. haemolyticus428 A. baumannii isolated from Wenzhou, producing ESBLs+AmpC酶粗提液酶粗提液+克拉维酸酶粗提液+氯唑西林酶粗提液+氯唑西林+拉维酸4316S rRNA methylase in A. baumanniiarmA gene widely occurred in CRAB of China mainlandStrongly suggested to be loc

19、ated in chromosomeAlso in Korea、Japan、USA44armAso widely in China17 of 19 hospitals45Multidrug efflux systemplay important role in MDRABOur unpublished data46OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD）29-kD, also named carO was associated with carbapenems resistantAnton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:53

20、8582.47Susceptiblity of A. baumannii: 1994-2004 (1874 isolates)Susceptibiligy(%)Year482008年12家医院3508株不动杆菌属(鲍曼不动86.2%)细菌的耐药率（%）对头孢哌酮/舒巴坦耐药率较低。对其他药耐药率均较高。两种碳青霉烯类耐药率均48%，高于2007年。49RNo SHow to treat infections caused by MDR A. baumanniiSulbactam combinationsColistintigecycline502007年浙医一院呼吸道标本主要分离菌51鲍曼不动

21、杆菌菌在体液标本中的分离率52535455% ofinhibited isolates concentration of sulbactamg/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.Activity of sulbactam to A. baumannii56鲍曼不动杆菌体外药敏5758ampicillin/sulbactam to treat MDRAB infectionsLevin et al. Int J Antimicrob Agents 2003;21:58-6

22、259A case: burn patientcefuroximeadmitexcision of eschar、mechanical ventilation 3dSulperazon, amikacin6d8dBlood：AB(IMP:S,CPS:S)sputum：AB(IMP:S,CPS:I)Imipenem 0.5q6hT: 3940 60Admit 18dcefuroxime 3dsulperazon, amikacin6d8dIMP:S,CPS:S/IT: 3940 11dskin grafting18d9dIMP:S14dPDRABPDR AB &Xanthomonas malto

23、philiaimipenemSORRY，no drug remain?excision of eschar、mechanical ventilation 613d6d8dABT: 3940 11d18d14dPDRABPDRABX. maltophiliaimipenemsulperazone2g q6h21d38.5 excision of eschar、mechanical ventilation skin graftingcefuroxime sulperazone, amikacin62CRAB治疗-含舒巴坦制剂对不动杆菌具有固有的抗菌活性.根据体外药敏实验结果选择用药.降低感染死亡率

24、.国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762.Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.63High-dose ampicillin-sulbactam for MDRAB VAPScand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.0.7850.3030.5800.5680.936p value64CRAB的治疗-多黏菌素

25、静脉应用多黏菌素治疗总有效率为57%80%.肾功能损害的发生率约为037%.雾化吸入有助于减少全身用药的副作用,并在 局部组织达到较高的药物浓度.仍需进一步临床对照研究证实.Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.65A case: PDRAB meningitis cefoperazone/sulbactam 35dPolymyxin E66Jian Li, et al. AAC, 2006, 50:29462950Passage of ATCC 19606 in CAMHB with or without colistinHetero resistant

26、to colistin67passages clinic AB in broth containing colistin increased the proportion of the resistant subpopulations from 10E-8 to 10E-4isolatesMICBefore inductionAfter induction*6mg/L 8mg/L10mg/L6mg/L8mg/L10mg/L163011.5mg/L10E-610E-610E-610E-5 10E-5 10E-5163021.5mg/L10E-810E-810E-810E-410E-410E-41

27、03051.5mg/L10E-710E-810E-810E-510E-510E-5*8mg/L * 48小时，64mg/L * 48小时68High resistance to colistin of MDRAB from Korea Considering theincreasing use of colistin, independent but frequent emergence of colistin resistance inMDRAB is of great concern.Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7Young Kyoung Parka, DM

28、ID 2009, 64:43-51BIG BUG!69Colistin Good outcome to MDR AB infection，including: bacteremia、pneumonia、urinary tract infection、wound infection、 meningitisOnly 10.8 CRAB were resistant to colistin in China Mainland70Tigecycline: the saviour?22 microbiological studies reporting data for 2384 Acinetobacter spp, 90% isolates (including MDR and CRAB) were susceptible42 severely i