抗溃疡药课件

1、概 述第一页，共五十六页。抗溃疡药H1受体H3受体H2受体中枢神经系统(xtng)参与血压、心率和体温的控制，涉及偏头痛、学习H4受体胃、十二指肠(sh rzhchng)壁细胞膜激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与Ca2+激活胃壁细胞的质子泵胃酸和胃蛋白酶小肠、脾、免疫细胞(xbo)参与感染、过敏支气管和胃肠道平滑肌平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加，腺体分泌增多红肿第二页，共五十六页。抗溃疡药酞茂异喹组胺(z n)的体内生化途径肥大细胞嗜碱性(jin xn)粒细胞第三页，共五十六页。抗溃疡药肥粒大细细胞(xbo)胞抗原(kngyun)IgE组胺(z n)其它过敏介质磷脂酶H1受体过敏反应抗

2、过敏药 抗溃疡药H1受体拮抗剂过敏介质阻滞剂经典的无中枢作用的H2受体拮抗剂质子泵抑制剂前列腺素类化合物第四页，共五十六页。抗溃疡药消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计约有5-10% 的人在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡症状：胃液分泌过多，使胃壁消融损伤对胃酸和胃蛋白酶(wi dn bi mi)产生、分泌过程以及拮抗H2受体所产生的作用的认识H2受体拮抗剂第五页，共五十六页。抗溃疡药常见(chn jin)的胃溃疡第六页，共五十六页。抗溃疡药特殊(tsh)类型的胃溃疡第七页，共五十六页。抗溃疡药1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止(f

3、ngzh)复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得临床对抗溃疡(kuyng)药物的要求第八页，共五十六页。抗溃疡药发病机制(jzh)“平衡学说”“平衡学说(xu shu)”：侵袭因素和防御因素侵袭因素：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)等防御因素：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等第九页，共五十六页。抗溃疡药针对侵袭因素(yn s)的药物治疗抗酸剂 碳酸氢钠、氢氧化铝(qn yn hu hu)等胃酸分泌抑制剂 70年代后H2受体拮抗剂质子泵抑制剂抗微生物药杀灭幽门螺杆菌药物第十页，共五十六页。抗溃疡药针对(zhndu)防御因素的治疗使用具有细胞保护作用的药

4、物（如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等），促进碳酸氢盐的分泌，或提高胃黏液(niny)层厚度等方式第十一页，共五十六页。抗溃疡药ss胃酸(wi sun)分泌原理第十二页，共五十六页。抗溃疡药第十三页，共五十六页。抗溃疡药抑制胃酸(wi sun)过量分泌的途径H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、胃泌素受体拮抗剂质子泵抑制剂前列腺素类化合物第十四页，共五十六页。抗溃疡药40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应(bin ti fn yng)、损伤和胃酸分泌的生理调节第一节 H2受体拮抗剂（ H2 Receptor Antagonists） 第十五页，共五十六页。抗溃疡药20世纪40年代出现的抗组胺

5、(z n)药物，可有效地减弱组胺(z n)的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺(z n)对胃酸分泌的促进作用猜想：存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体盐酸(yn sun)苯海拉明第十六页，共五十六页。抗溃疡药1964年，以药理学家Black博士(bsh)为首的研究小组，开始了H2受体拮抗剂的研究工作 抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物一、Cimetidine的药物(yow)设计信心十足第十七页，共五十六页。抗溃疡药H2受体拮抗剂的发展(fzhn)合理药物(yow)设计Rational drug designHistamineH2激动剂：位阻大，

6、限制了侧链的自由(zyu)旋转生理pH 提示：寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度N脒基组胺激动/拮抗提示：H2受体存在两个阴离子性质的部位。寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该距离要远些第十八页，共五十六页。抗溃疡药第十九页，共五十六页。抗溃疡药SKF 91486拮抗活性6-8倍，弱激动(jdng)作用SKF 91581侧链无碱性，不具电荷而具极性，激动(jdng)（-），弱拮抗布立马(l m)胺（burimamide）高选择性，H2受体拮抗剂不可口服（100）侧链氨基与受体的激动剂键合部位结合末端氨基与受体的拮抗剂键合部位结合咪唑键合部位降低碱性可以提高拮抗活性第二十页，共五十六页。

7、抗溃疡药动态构效关系(gun x)分析吸电子(dinz)基 有利于型推电子基 有利于型第二十一页，共五十六页。抗溃疡药布立马胺的主要(zhyo)质点之一是阳离子（40%），1，4-互变异构体最少；而组胺的主要(zhyo)质点是1，4- 互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%） 两者占优势的质点各不相同布立马(l m)胺的构效关系第二十二页，共五十六页。抗溃疡药研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的1，4-互变异构体，则拮抗作用可能增强 明确了进一步研究的方向是通过基的变化(binhu)，增加1，4-互变异构体的量第二十三页，共五十六页。抗溃疡药将Burimamide侧链中的

8、一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链在咪唑(m zu)环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特得到(d do)甲硫米特第二十四页，共五十六页。抗溃疡药生理(shngl)pH下，甲硫米特的1，4-异构体占优势体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌(fnm)作用，强 5倍活性强度和安全性都达到临床试用的要求甲硫米特证实(zhngsh)了设想第二十五页，共五十六页。抗溃疡药在初步的临床研究中，观察到肾损伤(snshng)和粒细胞缺乏症，试验被迫终止 “我们接到公司的电话， 说甲硫米特遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕

9、有人会跳河(tio h)，每个人都沮丧得不得了。”甲硫米特被枪毙(qingb)第二十六页，共五十六页。抗溃疡药拮抗作用(zuyng)增强活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏第二十七页，共五十六页。抗溃疡药西咪替丁的发现-开辟了抗溃疡(kuyng)药新领域 第二十八页，共五十六页。抗溃疡药 西咪替丁是第一个上市（77年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美元/100粒，是第一个年销售额超过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家获准上市，“重磅炸弹”长期应用可引起(ynq)轻微的性功能障碍及乳房发育第二十九页，共五十六页。抗溃疡药第三

10、十页，共五十六页。抗溃疡药第三十一页，共五十六页。抗溃疡药2005年诺贝尔生理学/医学奖Barry J. MarshellJ. Robin Warren（Australia）消化性溃疡(kuyng)的细菌学说：胃部有幽门螺旋杆菌的感染 第三十二页，共五十六页。抗溃疡药二、H2受体拮抗剂的结构(jigu)类型咪唑类（第一代）西咪替丁（cimetidine）第三十三页，共五十六页。抗溃疡药性质(xngzh)1咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH92氰基胍：中性，强酸条件下（pH 1）高温100加热2小时，氰基失去； 稀酸溶液中，氰基氨甲酰胍加热胍3代谢： S氧化，咪唑环甲基羟基(qingj)化4对细胞色

11、素P-450有抑制作用第三十四页，共五十六页。抗溃疡药呋喃(fnn)类（第二代）Glaxo 1982年上市 me-too drug抑制胃酸分泌作用(zuyng)是西米替丁的5-8倍，副作用(zuyng)低打破了咪唑环是H2受体拮抗剂的必要结构的设定第三十五页，共五十六页。抗溃疡药2. 室温干燥条件稳定3. 代谢：N-氧化，S-氧化和N-去甲基用途： 用于治疗胃及十二指肠溃疡等 副作用较小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小 具有高效、速效(sxio)、长效的特点性质(xngzh)： 1反式有效，顺式无活性第三十六页，共五十六页。抗溃疡药噻唑(sizu)类（第三代）胍基增加(zngji)

12、了与受体的结合力1986年作用(zuyng)是西咪替丁的20倍，是雷尼替丁的6-10倍抑制胃蛋白酶分泌第三十七页，共五十六页。抗溃疡药1987年上市作用为西咪替丁的3-4倍，生物(shngw)利用度为90-100%第三十八页，共五十六页。抗溃疡药哌啶甲苯(ji bn)类雷尼替丁的5-10倍慢性(mn xng)毒性大1986年上市西咪替丁的4-6倍极性平面(pngmin)基团第三十九页，共五十六页。抗溃疡药西咪替丁的10倍，长效具粘膜保护(boh)作用第四十页，共五十六页。抗溃疡药三、H2受体拮抗剂的构效关系(gun x)碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环平面、极性的基团，在生理pH值条件下离子化

13、程度很低，能和受体形成一个(y )以上的氢键中间连接链：一条易曲挠旋转的柔性原子链或刚性环。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关第四十一页，共五十六页。抗溃疡药四、雷尼替丁的合成(hchng)第四十二页，共五十六页。抗溃疡药第二节 质子泵抑制剂H+/K+-ATP酶又称为质子泵，分布(fnb)在胃壁细胞；催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+、Cl-，重吸收K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸第四十三页，共五十六页。抗溃疡药奥美拉唑的发现(fxin)第四十四页，共五十六页。抗溃疡药奥美拉唑苯并咪唑吡啶(bdng)环亚磺酰基1. 1998年上市2. 具有(jyu)弱碱性3

14、. 亚砜具有手性，(S)-(-)异构体（埃索美拉唑），药用（）苯并咪唑第四十五页，共五十六页。抗溃疡药第四十六页，共五十六页。抗溃疡药4. 前药在胃壁细胞内氢离子的影响(yngxing)下，重排成活性形式奥美拉唑前药循环(xnhun)第四十七页，共五十六页。抗溃疡药5. 副作用小，耐受性好。因其抑制胃酸分泌的作用强而且持久(chji)，动物实验中发现可导致胃癌，临床不宜长期服用6. 奥美拉唑的临床应用： 幽门螺旋杆菌二联：奥美拉唑+阿莫西林（克拉霉素） 根治率7394三联：二联+甲硝唑 根治率96.498.1治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等，治愈率高于H2受体拮抗剂自1997年，销售额在世界抗溃疡药

15、物市场中跃居首位第四十八页，共五十六页。抗溃疡药其它(qt)药物药物R1R2R3R4上市时间奥美拉唑CH3OCH3CH3OCH31988年兰索拉唑CH3OCH2CF3HH1991年泮托拉唑OCH3OCH3CH3OCHF21994年雷贝拉唑CH3O(CH2)3OCH3HH1997年新突破高效、速效(sxio)、安全第四十九页，共五十六页。抗溃疡药杂环稠合咪唑类第五十页，共五十六页。抗溃疡药第五十一页，共五十六页。抗溃疡药奥美拉唑的合成(hchng) 第五十二页，共五十六页。抗溃疡药 本章(bn zhn)重点提示抗溃疡药物(yow)的分类H2受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型代表性药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑及其作用特点合成第五十三页，共五十六页。抗溃疡药三、前列腺素类化合物第五十四页，共五十六页。抗溃疡药PGE1类第五十五页