抗硬化药精品课件

1、抗硬化药第1页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）主要表现:受累动脉的内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，进而引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成。第2页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三第一节 调血脂药血脂：胆固醇 (cholesterol,Ch) 三酰甘油 (triglyceride,TG) 磷脂 (phospholipid, PL) 游离脂肪酸 (free fatty acid,FFC) 游离胆固醇（FC）总胆固醇（TC） 胆固醇酯（

2、CE） 血脂与载脂蛋白(apoprotein,apo)结合形成脂蛋白（lipoprotein,LP）。第3页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三脂蛋白分类（根据超速离心及电泳分离而分）乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）第4页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三原发性高脂蛋白血症和治疗药物类型升高的脂蛋白ChTGAS危险治疗药物abCMLDLLDL+ VLDLIDLVLDLCM + VLDL+高度高度中度中度无HMG-CoA还原酶抑制剂树脂 苯氧酸类，HMG-CoA还原酶抑制剂，烟

3、酸苯氧酸类苯氧酸类（鱼油）无（鱼油）Ch：Cholesterol；TG：triglyceride；+：浓度增加；：无变化第5页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三促进动脉硬化因素TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoBHDL、apoA调血脂药的作用：1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB2HDL、apoA第6页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三一、主要降低TC和LDL的药物（一）他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)（二）胆汁酸结合树脂（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药药物：洛伐他汀（Lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin

4、） 普伐他汀（pravastatin）第7页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三药理作用：调血脂作用降低LDL-C、TC、TG轻度升高HDL第8页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三HMG-CoA还原酶胆固醇LDL受体表达血中LDL，IDLapoB-100VLDL合成MVAHMG-CoA作用机制：洛伐他汀等第9页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三非调血脂作用：改善血管内皮功能抑制VSMCs增殖和迁移减少动脉管壁巨噬细胞和泡沫细胞的形成降低血浆C反应蛋白抑制单核细胞-巨噬细胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集，提高纤溶活性第10页，共38

5、页，2022年，5月20日，13点43分，星期三洛伐他汀效果：1080mg/日，4周 TC30.0%，LDL-C37.9% TG 20.1%，HDL-C3.0%应用：首选：原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、a、b、型高脂蛋白血症、糖尿病性、肾性高脂血症。第11页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三Adverse reactions一般耐受良好,无严重不良反应。胃肠反应，肌痛、头痛、无力，皮肤潮红2%肝或肾功能异常，不严重。老人适当减量。孕妇、哺乳妇、肝及肾功能异常者禁用。与氯贝丁酯类、烟酸或环孢素A合用，易引起急性肾功能衰竭及骨骼肌溶解症。第12页，共38页，2

6、022年，5月20日，13点43分，星期三（二）胆汁酸结合树脂药物：考来烯胺 (Cholestyramine，消胆胺 ) 考来替泊 (Colostipol，降胆宁)Pharmacological actions：1降低血浆TC、LDL-C 2不影响血浆HDLMechanism of action：在肠道与胆汁酸结合 （1.6g考来烯胺结合100mg胆盐）胆汁酸吸收减少阻滞胆汁酸在肠道的重吸收肝Ch转化为胆汁酸肝细胞表面LDL受体活性增强LDL-Ch进入细胞，降低血中TG，LDL-Ch继发性激活HMG-CoA还原酶第13页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三机制第14页，共3

7、8页，2022年，5月20日，13点43分，星期三Clinical uses用于a型高脂血症（LDL、CE）3806名男性，追踪7.4年，24g/日TC及LDL-C分别13.4%及20.3%非致死性心肌梗塞19%结论：TC1%，冠心病危险2%第15页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三不良反应1恶心、腹胀、便秘（2周后大都消失）。2脂溶性Vit缺乏（长期用）。3妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类吸收（用药前1h或4h后服）。第16页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三(三)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药甲亚油酰胺(melinamide)抑制AC

8、AT,降低血浆及组织的Ch。阻滞细胞内Ch向CE转化，减少外源性Ch吸收，阻滞Ch在肝形成VLDL，阻滞外周组织CE蓄积和泡沫细胞形成。适用于型高脂蛋白血症。第17页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类氯贝丁酯（Chlofibrate，安妥明）吉非贝齐（Gemfibrozil）非诺贝特（Fenofibrate）苯扎贝特（Bezafibrate）第18页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三Pharmacological actions1. 降低血浆VLDL与TG：TG5055%，VLDL相应（用药34周）2. 轻

9、度TC及LDL：LDC 10%3. HDL：1520%4. 抗血小板聚集、抗凝血、血浆粘度、纤溶酶活性第19页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三Mechanism of action1.肝合成与分泌TG、VLDL；2.脂蛋白脂酶活性，促进CM、VLDL分解；3.HDL合成，减慢HDL清除；4. 清除LDL颗粒。第20页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三Clinical uses治疗a、型（TG、VLDL、IDL为主）高脂血症。有报导12周TG、TC及HDL-C分别为53%、19.4%、26.8%。不良反应较轻。胃肠反应，食欲不振，恶心、腹胀等；其次为

10、乏力、头痛、皮疹、阳痿、脱发、视物模糊、血象异常。偶见肌痛，尿素氮、转氨酶升高。第21页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三（二）烟酸（Nicotinic Acid）药理作用： 1主要血浆TG、VLDL：2050%（14天） 2长期用药胆固醇：57天 HDL-C机制： 1脂肪酶活性脂肪组织分解血游离脂肪酸肝合成三酰甘油 2胆固醇从肠道排出 3细胞PGI2、TXA2抑血小板聚集、舒张血管第22页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三Uses、 、 型高脂血症长期应用能冠心病发作次数、死亡率不良反应：皮肤潮红、瘙痒等:由PGs介导，Aspirin可胃肠症状大剂

11、量：血糖、尿酸、肝功能异常第23页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三三、降低LP(a)的药物LP(a)的作用：LP(a)与纤溶酶原相似，抑制纤溶酶原活化，促进血栓形成；LP(a)促进单核细胞向内皮黏附，参与泡沫细胞的形成。可降低LP(a)的药物：烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素等。第24页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三第二节 抗氧化剂 血管内皮损伤 氧自由基 促A粥样硬化 对LDL进行氧化修饰抗氧化剂：普罗布考、 VitC、VitE普罗布考（Probucol，丙丁酚）ox-LDL:损伤血管内皮阻滞内皮下单核细胞转化的巨噬细胞返回

12、血流巨噬细胞摄取ox-LDL转化为泡沫细胞促进VSMCs增值和迁移泡沫细胞脂质积累形成斑块导致血小板聚集，血栓形成第25页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三药理作用1血脂、TC25%、LDL-C1015%、 HDL-C30%2抗A粥样硬化作用：A.阻滞A粥样硬化： 先天性高脂血症兔实验： 从2月龄开始用药1.5年处死 主A粥样硬化复盖率：用药23.0，对照87.7B促A粥样硬化消退： 从8月龄开始用药，经6个月后处死 用药38.1，对照82.7第26页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三普罗布考与脂蛋白结合，阻滞细胞氧自由基对LDL进行的氧化修饰第27

13、页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三应 用 家族性高胆固醇血症、非家族高胆固醇血症、及糖尿病、肾病所致高胆固醇血症。有报告称：促A粥样硬化消退，使冠心病发病率。第28页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三不良反应胃肠反应：10%；偶见嗜酸球、感觉异常、血管神经性水肿；偶见QT延长、对心肌损伤、心室自律性者禁用。不宜与能延长QT的洋地黄、奎尼丁、索他洛尔、红霉素等合用。第29页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三第三节 多烯脂肪酸类(polyenoic fatty acids)也称多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fat

14、ty acids, PUFAs)有2个或2个以上不饱和键结构的脂肪酸，根据第一个不饱和键位置不同，可分 n-3、n-6二大类。(一)n-3类药物：二十碳五烯酸 （EPA） 二十二碳六烯酸（DHA） （海藻、海鱼、贝壳类）第30页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三调血脂作用：降低TG、VLDL-TG，升高HDL，apoA/apoA非调血脂作用：改善血液流变学 取代AA行程TXA3，减弱TXA2的作用，合成的PGI3仍有PGI2的作用，抑制血小板聚集，扩张血管。抑制血管平滑肌细胞的增殖，预防再狭窄 本类药抑制血小板衍生生长因子和血小板活化因子的产生，因而抑制血管重构。红细胞上

15、EPA和DHA含量增多，增加红细胞的变形性，改善微循环。增加斑块中的EPA和DHA含量，可减轻斑块的炎症反应，稳定斑块，使斑块不易发生自发性破裂，从而减少患者非致死性和致死性心血管事件的发生。第31页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三第32页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三第33页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三临床应用n-3PUFAs（包括鱼油及纯EPA、DHA）作为防治心血管药物受到普遍重视与接受。患者有TG、高血压与糖尿病更适宜。不良反应：少可致出血时间。第34页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三

16、(二)n-6类n-6类：亚油酸、-亚麻酸（含18个C原子）存于：玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油中。成药：脉通、益寿宁、月见草油(亚油酸70%，亚麻酸6%9%)。疗效：防治动脉硬化，但作用较弱。第35页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三第四节粘多糖和多糖类保护动脉内皮细胞，对防止动脉粥样硬化有重要意义第36页，共38页，2022年，5月20日，13点43分，星期三硫酸多糖（Polysaccharide Sulfate）药物：肝素（Heparin）硫酸软骨素A（Chondroitin Sulfate A）硫本葡聚糖（右旋糖酐）等作用：籍其带大量阴电荷结合于血管内皮表面，防止WBC、血小板以及有害因子粘附，并能抑制平滑肌细胞增生。降低TC、LDL、TG、VLDL