晚期NSCLC二线治疗

1、晚期NSCLC二线治疗及力比泰在二线治疗中的地位主要内容晚期NSCLC二线治疗概况力比泰在二线治疗的应用晚期NSCLC二线治疗的考虑因素及优化晚期NSCLC二线治疗的其他探索总结为什么要进行二线治疗？进行多线治疗与仅接受一线治疗的生存比较：Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545. 二线治疗疗效考量 Quality of LifeSurvival Tumor Response &Side EffectsTreatment Malignancy 生存期延长-最重要的指标OS, 1YS, etc治疗毒性反应轻 生活

2、质量改善症状改善TTP延长DCR评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好Treatment2009年ASCO指南推荐二线药物：一线接受铂类为基础化疗的患者进展后，如PS评分良好，可接受力比泰 、多西他赛、厄罗替尼或吉非替尼的二线治疗Azzoli CG, et al . J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66多西紫杉醇成为二线标准治疗方案TAX 317TAX 320荟萃分析多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2BSC多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2长春瑞滨/异环磷酰胺多西紫杉醇每3周多西紫杉醇每周患者数55481001211211

3、18433432ORR (%)5.56.3-6.710.80.88.16.7中位缓解持续时间26.1周23.9周-9.1个月7.5个月5.9个月-中位生存7.5个月5.9个月4.6个月5.7个月5.5个月5.6个月27.4周26.1周1年生存率 (%)37191932211924.827.0Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.力比泰在二线标准治疗地位的确立JMEI研究设计：力比泰对照多西紫杉醇的随机III期研究既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者分层因素ECOG PS 0/1 vs. 2III期 vs.

4、 IV期既往化疗最佳疗效自最后化疗的时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.随机分组力比泰500 mg/m2 IV q21d (n=283)(叶酸 350-1000 g qd + 维生素 B12 1000 g q 9wk + 地塞米松 4 mg bid on d-1, d0, d+1)多西紫杉醇 75 mg/m2 iv q21d (n=288)(地塞米松 8 mg bid on d-1, d0, d+1)总体人群力比泰组与多西他赛组的总生存期相似Hanna et al. J Clin Oncol

5、 2004;22:1589-1597.HR=0.99 (95%CI=0.80-1.20)力比泰 (n=265)多西他赛 (n=276)时间 (月)生存率051015200.01.00.80.60.40.27.929.7%128.329.7%总体人群力比泰组与多西他赛组的其他疗效均相似Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.中位PFS (月)HR=0.97；95%CI=0.82-1.16；P=0.759ORR (%)P=NS非鳞癌亚组力比泰组较多西他赛组显著延长生存期1.3个月，降低死亡风险达22%Scagliotti G, et al. Onco

6、logist 2009; 14:253-263.HR=0.778(95%CI=0.607-0.997)P=0.0475力比泰 (n=205)多西他赛 (n=194)时间 (月)生存率0.01.00.80.60.40.28.006121824309.3降低死亡风险22%力比泰组多项3/4级血液学毒性患者比例显著低于多西他赛组患者比例 (%)3-4级中性粒细胞减少3-4级发热性中性粒细胞减少3-4级中性粒细胞减少伴感染P0.001P0.001P=0.004Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597.力比泰组因中性粒细胞减少性发热住院发生率显著低于

7、多西他赛组发生率 (%)因中性粒细胞减少性发热住院1次P0.001Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597.力比泰组补充G-CSF/GM-CSF的患者比例显著低于多西他赛组患者比例 (%)需补充G-CSF/GM-CSF的患者比例P0.001Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597.力比泰组多项3/4级非血液学毒性发生率低患者耐受性好Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597.3-4级疲乏所有级别脱发3-4级腹泻患者比例 (%)P=0.9

8、9P=0.069P0.001总体人群力比泰组的无毒生存时间是多西他赛组的3倍Pujol JL, et al. J Thorac Oncol 2007; 2:397-401.无毒生存时间：从患者随机入组到出现3/4级毒性反应的时间患者接受治疗期间，力比泰组承受3/4级毒性的平均天数显著少于多西他赛组S.Bhalla et al. 11th WCLC 2005 Poster PD-066.EGFR-TKI用于晚期NSCLC二/三线治疗研究名称入组研究组对照组中位OS (月)研究组对照组HRPBR.21731厄洛替尼安慰剂6.74.70.700.001ISEL1692吉非替尼安慰剂5.65.10.8

9、40.087ISEL亚裔342吉非替尼安慰剂9.55.50.660.01Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.整体人群，化疗与EGFR-TKI的疗效相近中位OS (月)研究名称入组研究组对照组研究组对照组HRPV15-32489吉非替尼多西紫杉醇11.514.01.120.330INTEREST1433吉非替尼多西紫杉醇7.68.01.020Vamvakas332厄洛替尼力比泰7.98.9-0.9161. Maruyama R. et al. J Clin Oncol 2008;26(26): 4244-4252.

10、2. Kim ES. et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.3. ASCO 2010 L. Vamvakas, et al., Abstract # 7519 poster online presentation.晚期NSCLC二线治疗的考虑因素PS评分一线治疗的疗效组织学类型EGFR突变状态后续治疗的可能性二线治疗的考虑因素PS 评分及一线治疗疗效身体状况好，一线化疗疗效好，肿瘤负荷小更易进入后续治疗Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.组织学类型二线治疗的考虑因素

11、JMEI试验-对于非鳞癌患者，力比泰组的OS显著优于多西他赛组NSCLC组织学分组Pem vs. DocPemDoc非鳞癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校对的HR(95% CI) P值0.78(0.61, 1.00)0.048鳞癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校对的HR(95% CI)P值1.56(1.08, 2.26)0.018WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328力比泰与厄洛替尼用于晚期NSCLC二线治疗比较的临床研究研究设计：厄洛替尼150mg/d力比泰 500mg/m2, d1, q3w组织学或细胞学确诊的

12、IIIB/IV期NSCLC*年龄18既往接受铂类为基础的化疗患者年龄65岁ECOG PS 0-2332例*自2008年7月后只入组腺癌患者主要终点：TTP次要终点：ORR、OS和安全性数据随机分组ASCO 2010 L. Vamvakas, et al., Abstract # 7519 poster online presentation总体人群，力比泰组的TTP和OS与厄洛替尼组相近TTP和OS力比泰组N=166厄洛替尼组N=166P值mTTP(月)(范围)95%CI2.7(0.3-21.3)2-3.53.6(0.2-43.3)2.8-4.30.299mOS(月)(范围)95%CI8.9(

13、0.3-40.8)6.6-11.47.9(0.2-43.3)5.6-9.70.9161年生存率38.5%35.7%ASCO 2010 L. Vamvakas, et al., Abstract # 7519 poster online presentation对于非鳞癌患者，力比泰组的DCR显著优于厄洛替尼组鳞癌非鳞癌力比泰组N=36厄洛替尼组N=38P值力比泰组N=125厄洛替尼组N=125P值ORR95%CI1(2.8%)-2.59-8.1%2(5.2%)-2.59-8.1%0.58818(14.4%)7.91-19.78%11(8.8%)3.77-13.55%0.167DCR7(19.4

14、%)9(23.7%)0.65849(39.2%)32(25.6%)0.022mOS(月)(范围)95%CI8.7(0.4-19.8)4-13.47.0(0.5-36.5)3.4-10.60.7818.9(0.4-40.8)6.8-11.28.0(0.2-43.3)5.9-10.10.6491年生存率38%34.8%38.6%35.8%mTTP(月)(范围)95%CI2.3(0.4-10.3)2-2.64.0(0.5-33.5)2.3-5.70.0163.4(0.4-4.6)2.1-4.63.6(0.2-13.3)2.8-4.30.876ASCO 2010 L. Vamvakas, et al.

15、, Abstract # 7519 poster online presentation二线治疗的考虑因素EGFR突变状态EGFR突变阴性患者应用EGFR-TKI的缓解率很低临床研究治疗药物ORR(%)总体人群EGFR突变阳性EGFR突变阴性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.07Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24(31):5034-42.Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28(5):744-752.Taso MS, et al.

16、N Engl J Med 2005; 353(2): 133-44. 影响二线药物疗效的因素Maione P, et al. Rev Recent Clin Trials. 2011; 6(1): 44-51.EGFR突变状态未知的患者可三线及以后使用EGFR-TKIEGFR-TKI用于二线的疗效与用于三线及以后的疗效相近1. Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537.2. Kris MG, et al. JAMA 2003; 290:2149-2158.客观缓解率 (%)12EGFR-TKI药物为吉非替尼(n=549)(n=566)(n=89

17、)(n=72)(n=54)SELECTTION研究概述多中心、前瞻性、观察性队列研究11个国家、129个研究中心研究背景大量III期临床试验已经证实了NSCLC二线治疗药物的疗效但标准临床实践中二线治疗最佳时期或终止原因的证据仍很有限SELECTTION=Survey in European Lung Cancer Evaluating Choice of Treatment and Tolerability In Observed NSCLC (观察NSCLC治疗选择与耐受性的欧洲肺癌调查)Denis.M, Cur Med Res and Opin.2010,26(11):2661-72研究

18、设计进行时间2006年10月-2008年1月研究患者一线化疗后进展的局部晚期/转移性NSCLC患者(N=1075)年龄18岁参与国家：法、德、葡、芬、丹、英、瑞典、荷、以、罗、秘实际二线治疗的选择(由临床医生决定)力比泰多西他赛厄洛替尼及其他治疗Denis.M, Cur Med Res and Opin.2010,26(11):2661-72既往一线化疗的分析健择+铂类的处方最多，达41.6%健择多西他赛长春瑞滨紫杉醇其他数据缺失0100200300400500患者数联合卡铂联合顺铂铂类+其他方案其他药物或联合方案数据缺失(N=1012)Denis.M, Cur Med Res and Opi

19、n.2010,26(11):2661-72计划中的二线治疗分析一线治疗结束至计划中的二线治疗开始的中位时间15周 (5.0-34.0)一线治疗RR/SD的患者：21.1周一线治疗PD的患者：4.9周一线治疗结束至二线治疗开始的中位时间 (周)Denis.M, Cur Med Res and Opin.2010,26(11):2661-72二线治疗选择力比泰的患者最多在2006-2008年，力比泰是晚期NSCLC二线治疗应用最广的方案Denis.M, Cur Med Res and Opin.2010,26(11):2661-72N=1012二线治疗选择的主要原因分析N=1012100%80%6

20、0%40%20%0% 力比泰(N=468)多西他赛(N=232)厄洛替尼(N=206)其他(N=106)其他花费既往经验个体患者偏好疗效便于给药安全性Denis.M, Cur Med Res and Opin.2010,26(11):2661-72晚期NSCLC二线治疗的其他探索联合化疗与单药化疗相比，未有额外获益研究名称研究组对照组终点研究组对照组P荟萃分析两药化疗单药化疗OS (周)37.334.70.32PFS (周)14.011.70.0009ORR (%)15.17.30.00043/4级血液毒性 (%)41250.00013/4级非血液毒性 (%)28220.034Smit 200

21、8(N=240)力比泰卡铂力比泰中位TTP (月)5.76.90.12中位OS(月)7.38.1NA3/4级毒性 (%)4429NACaponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.Smit EF, et al. J Clin Oncol 2008; 26(15 suppl):436s.与目前标准治疗相比，新的化疗方案没有获得突破 III期研究III期研究III期研究长春氟宁多西他赛poliglumex紫杉醇多西他赛口服托泊替康多西他赛患者数274277427422414415ORR (%)4.45.581255中位PFS，月2.32.3-TTP-2.0个月2.6个月11.3周13.1周中位生存期6.7个月7.2个月6.9个月6.9个月27.9周30.7周3/4级中性粒细胞减少(%)3330143750603/4级贫血 (%)835426103/4级血小板减少 (%)21212673/4级疲劳 (%)11668543/4级便秘 (%)71-463/4级精神病变 (%)1115193826Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5):