抗菌药物概论 (5)讲稿

1、关于抗菌药物概论 (5)第一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 讲 授 内 容 (Contents of the lecture)一、抗菌药发展简史- The brief history of antibacterial drug development二、基本概念 (Basic concept)三、抗菌机制 (Mechanisms of antibacteria)四、细菌的耐药性 (Drug resistance)五、合理应用 (Reasonable Medication)六、药物分类 (Drug classification)第二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月一、抗菌药

2、发展简史The brief history of antibacterial drug development古代: 霉豆腐、霉玉米治疗化脓性感染（疮、痈）In ancient time, people treated the pyogenic infection with mildew tofu and corn1929：弗来明 (Alexander Fleming) 发现青霉素。1929: Alexander Fleming discovered penecillin 第三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月1935：(磺胺衍生物)百浪多息（prontosil）治疗抗链球菌感染，开始

3、了现代抗微生物的药物治疗时代。1935: prontosil was used for streptococcal infection and it means the modern era of antimicrobial drug began.1940：弗劳雷 (Florey and Chain) 分离提纯青霉素成 功，开创了抗生素化学治疗的新纪元。1940: Florey and Chain successfully isolated and purified penicillin, starting the new chemotherapeutical era with antibio

4、tics.第四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月1944：链霉素(氨基糖苷类) Streptomycin (aminoglycosides)1952：红霉素 (大环内酯类) erythromycin (macrolides)19621979：萘啶酸、诺氟沙星 ( 喹诺酮类)-Nalidixic Acid, norfloxacin (quinolones)目前: 针对细菌耐药性开发新品种。主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。Currently, new antibiotic developments are focusing on- lactam and quinolone group

5、s to reduce the drug resistance.第五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月第六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系 第七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 抗微生物药抗菌药(antibacterial drugs)抗病毒药antiviral drugs抗生素（旧称“抗菌素”已摒弃)(antibiotics)半合成抗生素(semisynthetic -人工合成抗菌药（磺胺、喹诺酮、甲氧苄啶）(synthetic antibacterial drugs: Sulfonamides, Quinolones, T

6、rimethoprim) Antimicrobial agents 二、基本概念抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对病原菌具有抑制或 杀灭作用的药物，属于 化疗药物。 Agents that destroy or inhibit the growth of bacteria in concentrations that are safe for the host and can be used as chemotherapeutic agents to prevent or treat bacterial infection第八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月

7、2、抗菌谱（antibacterial spectrum）：药物的抗菌范围 (The range of bacteria affected by an antibiotic) 窄谱(narrow spectrum antibiotic): 指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 (An antibiotic effective against a limited number of microorganisms ) 广谱(broad spectrum antibiotic): 对多数细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用 (An antibiotic against

8、 a wide range of microorganisms)。 第九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 3、抗菌活性（antibacterial activity）：指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力 (The capability of a drug to inhibit or destroy bacteria)。 抑菌药(Bacteriostatic drug)：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物 (Drugs are capable of inhibiting the growth or reproduction of bacteria but are not able to

9、 kill them). 杀菌药(Bacteriocidal drug) ：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物 (Drugs are not only capable of inhibiting the growth or reproduction of bacteria but are also able to kill them). 第十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月抑菌药和杀菌药的体外作用第十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月抗菌活性评价指标： 最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。 In microbiology, is the

10、lowest concentration of an antimicrobial drug that will inhibit the visible growth of a microorganism after overnight incubation. 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低药物浓度（菌数减少99.9%）。 In microbiology, is the lowest concentration of an antimicrobial drug that is capable of killing the microorganism after overnig

11、ht incubation. 第十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月4. 抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。(cell wall recovery; binding sites occupy; new enzyme synthesis) The period after antibiotic serum levels have dropped below the minimum inhibitory concentration when no bacterial growth occu

12、rs.5. 化疗指数（chemotherapeutic index，CI）：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量(ED50)的比值，即: CI = LD50 / ED50 （ LD5 / ED95 ）。 The ratio of the median lethal dose of a chemotherapeutic agent to the median effective dose. 第十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 意义：是评价化疗药安全性与有效性的指标；化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全（如PNC） Signi

13、ficances: the index to evaluate the safety and effect of a chemotherapeutic agent ; the bigger this number the better, including better therapeutic effect, lower toxicity and safer application; the bigger CI does not mean the chemotherapeutic agent is 100% safe. 第十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月细菌结构与抗菌药作用示意图

14、三、抗菌药物作用机制第十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月G+与G-菌的细胞壁、细胞膜、外膜与内膜的结构示意图Schematic structure layout of cell wall, cell membrane, outer and inner membrane of G+ and G- bacteria 第十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月1. 抑制细胞壁粘肽的合成 (inhibiting the synthesis of peptidoglycan in cell wall)胞浆内 胞浆膜 细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶N-乙酰胞壁酸五

15、肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖复合物直链十肽转肽酶粘肽磷霉素环丝氨酸 万古霉素 杆菌肽 -内酰胺类 （一）第十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月第十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 2. 增加胞浆膜的通透性 (increasing the permeability of plasma membrane) 多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素 (protein) 多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素 (麦角固醇） 3. 抑制核酸的合成 (inhibiting the synthesis of nucleic acid) 抑制叶酸的合成 (inhibiting th

16、e synthesis of folic acid)谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 对氨基苯甲酸 ( PABA ) 磺胺甲恶唑（-）甲氧苄啶（-）第十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 抑制DNA、RNA的合成 (inhibiting the synthesis of DNA or RNA) 如： 喹诺酮类 （-）DNA回旋酶 利福平 （-）依赖DNA的RNA多聚酶4. 抑制蛋白的合成 (inhibiting the synthesis of protein) 氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药 四环素类 30S 亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类 5

17、0S 亚基抑制药 大环内酯类第二十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月氨基苷抗菌素与30s亚基结合阻止氨酰tRNA在A位正确定位，阻碍甲硫氨酸tRNA的结合，阻止70s形成Initiation第二十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月氨基苷类阻止终止符号与A位结合第二十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月氨基苷类 阻止70S解体第二十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月甲氧卞胺嘧啶-内酰胺类头孢菌素，青霉素,万古霉素、杆菌肽影响叶酸代谢磺 胺 药喹诺酮利福平多粘菌类多烯类 比咯类四环素类氨基甘类大环内酯类、氯霉素克林霉素第二十四张，PPT共四十七页，创作于2022

18、年6月 四、细菌对抗菌药物的耐药性（一）耐药性（drug resistance）的概念 耐药性:是指病原体对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消 失的现象。- 获得耐药性 A decreased or disappeared sensitivity of living organisms to the injurious actions of certain drugs and chemicals due to repeating treatment. 第二十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月耐药性的分类 ： 固有耐药性(intrinsic resistance)：是由细菌染色体基因

19、 决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的 耐药 (The resistance is determined by gene and could be transferred from generation to generation) 获得耐药性(acquired resistance)：大多由质粒介导， 但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的 耐药。 质粒(plasmid)：具有遗传功能的不依赖染色体进行独立复制的基因成分，位于染色体外的胞质中。 转位子(transposons): 是DNA的组分之一，能从一个DNA分子移位到另一个DNA分子。转位子不能独立复制 第二十六张，P

20、PT共四十七页，创作于2022年6月Ampicillin plates with bacterial colony growth 第二十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月耐受性: 耐受性（Tolerance）指药物连续多次应用于人体，其效应逐渐减弱，必须不断地增加用量才能达到原来的效应。The bodys ability to increasingly withstand the effects of the substance being repeatedly used, thereby requiring larger quantities of said substance i

21、n order to bring about the desired result.注意：与耐受性 (tolerance?) 相区别第二十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 耐受性是药物治疗中的一种常见现象，其发生的机理可因药物性质的不同而异。例如，苯巴比妥有药酶诱导作用，长期应用可致体内药酶活性提高，促使本身加速代谢，因此必须逐渐加大用量才能维持疗效。再如，连续使用吗啡，因体内吗啡样物质脑啡肽的产生受到抑制，因此需要应用更大量的吗啡，以补充脑啡肽产生的不足，用量就需不断增加。 第二十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月（二）细菌耐药性产生机制 (Mechanisms und

22、erlying drug resistance)1、产生灭活酶 (Produce enzymes that destroy the drugs) 水解酶 (hydrolytic enzyme)：如 -内酰胺酶 ( - lactamase) 青霉素型：水解青霉素类 (penicillinases) 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 (cephalosporinases) 钝化酶 (修饰酶, modifying enzyme)：如乙酰化酶 (acetylase)、 磷酸化酶 (phosphorylase)、核苷化酶 (adenylase)等将相应的化 学基团结合到药物分子上使药物失活（氨基苷、

23、大环内酯、林可、氯霉素等） 酯酶 (esterase)：水解红霉素结构中的内酯环 第三十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月2、改变靶位结构 (Change the structure of targeting site)（1）改变靶蛋白结构 :与抗生素亲和力降低 (Change the structure of targeting protein, the affinity of antibiotic decreases 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。（2）增加靶蛋白数量 (increase the amount of protein): 如：金葡菌对甲氧西林

24、的耐药 （3）生成耐药靶蛋白 (Produce drug resistant targeting protein) 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a， 与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药 第三十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月3、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体 (Decrease the permeability of plasma membrane to prevent the invasion of bacteria) 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药4、改变代谢途径 (Change the metabolic pathway) 如：耐磺胺药的细菌自身产生PA

25、BA或直接利用叶酸 转化为二氢叶酸 5、主动流出作用 (action of active efflux) 喹诺酮类 大环内酯类等泵出菌体外 外排蛋白系统 （细菌细胞膜上）（运输子，附加蛋白，外膜蛋白, PMF）第三十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月五、抗菌药的合理应用 Reasonable medication of antibacterial agents “史上最严”抗生素管理办法即将出台(北京晨报, 2011年11月02日)卫生部药政司副司长姚建红在公开场合表示，抗生素毁掉中国一代人，我国是全球抗生素滥用最严重的国家。 中国人均年消费量在138克左右(是美国人的10倍)。 中

26、国人均每年挂8瓶水 (国际水平：2.53.3瓶，“吊瓶大国”）。第三十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 在中国住院患者中，抗生素的使用率达到70%（是欧美国家的两倍）。外科患者用抗生素比例高达97%。真正需要使用抗生素的病人还不到20% 三级医院购进抗菌药物品种不得超过50种。 二级医院不得超过35种，比之前压缩了1/3。 医疗机构住院和门诊患者抗菌药物使用率不得超过60%和20%。 “这几乎是个不可能完成的任务”。北京妇产医院此前的抗生素使用率几乎达到100%。手术常规不可逆，但抗生素却要下降40%，这让医院上上下下都很“纠结”。 医生在面对抗生素可用可不用的情况下，几乎都会选择

27、用。现在则需要谨慎斟酌，确定有必要时才会用。第三十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 用药原则 (General principal in medication)： 1、明确诊断 (Identify the diagnosis)：临床诊断、病原诊断 2、合理选药 (Optimize the selection of medication)：根据抗菌 谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、调整剂量和疗程 (Adjust the dose and course of treatment depends on the situation)：根据肝肾功能、生理状态 第三十五张，PPT共四十七页

28、，创作于2022年6月 4、防止滥用 (Prevent drug abuse)： （1）杜绝不必要用药 (eliminate the unnecessary medication)：如病毒感染 （2）控制预防用药(limit the preventive medication) （3）合理联合用药 (Optimize drug combination)第三十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月预防用药的指征 (Indications of preventive medication)1.预防风湿热复发 (Prevent the relapse of rheumatic fever)：如

29、苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性 链球菌2.传染性疾病流行期 (In the spread period of infectious diseases)：如SD预防流脑3.预防新生儿眼炎 (Prevent ophthalmia neonatorum)： 如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼 炎4.预防外科术后感染(Prevent postoperative infection)： 如新霉素用于肠道术前给药5.其他 (others)：如青霉素预防战伤气性坏疽第三十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 联合用药的目的The purposes of Drug Combinat

30、ion 1. 增强疗效 (enhance the curative effects) 2. 减少不良反应 (reduce side effects) 3. 延缓或减少耐药性产生 (postpone or reduce the occurrence of drug resistance) 4. 扩大抗菌谱 (expand antibacterial spectrum)第三十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 1. 病因未明的严重感染 ( The etiological factors for severe infection are unknown) 如急性重症感染 2. 单一药物难以

31、控制的严重感染 (The severe infection is hard to be under control by a single medication) 如 细菌性心内膜炎 3. 单一药物难以控制的混合感染(The mixed infection is hard to be under control by a single medication) 如 腹腔脏器穿孔 联合用药的指征(Indications of drug combination)第三十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 4. 长期用药易产生耐药性 (Drug resistance is prone to o

32、ccur if long term medication is required) 如抗结 核药 5. 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 (Reduce the dose of high toxic antibacterial agent by drug combination) 如两性霉素氟胞嘧啶治疗隐球菌脑 膜炎 6. 药物不易渗入的部位感染 (It is hard for drugs to reach the infectious sites) 如青霉素 + SD预防流脑第四十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 1. 协同作用 (Synergistic effect)： 1 +

33、 2 3 2. 相加作用(Addition effect)： 1 + 2 = 3 3. 无关作用(no interaction)： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用(Antagonistic effect)： 1 + 2 2 联合用药的结果The results of drug combination第四十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 药物分类 (Drug classification)： 繁殖期杀菌药 (antibacterial drugs during idiophase)： 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类静止期杀菌药(antibacterial drugs during stationary phase): 氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药 (drugs with rapid bacteriostatic effect)： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类