流行病学：第九章 病因与因果推断

1、病因推断Causal Inference流行病学定义流行病学是研究疾病与健康状态在人群中的分布及其影响因素，借以制订和评价预防、控制和消灭疾病及促进健康的策略和措施的科学。回忆一下：研究任务 三个阶段 Who? Where? When?“三间”分布揭示现象Why?找出原因How?提供措施知其所以然知其然防祸于未然观察法 实验法理论法临床试验个体试验社区试验分析性研究病例对照研究 队列研究描述性研究横断面调查生态学研究理论流行病学1、肺癌的病因是什么？如何进行肺癌的病因研究？2、如何确认吸烟和肺癌之间是否存在病因关系？问题与讨论讲课提纲病因的概念和分类病因推断的方法和步骤因果关联推断第一节病因的

2、概念和分类病因概念的发展唯心主义病因论：鬼、神、上帝朴素唯物主义病因观：（公元前5世纪）微生物特异病因学说：（19世纪末）德国19世纪著名细菌学家发现结核菌和霍乱菌1905年获得医学诺贝尔奖 Robert Koch (1843-1910）Koch法则每一例病人体内都可以通过纯培养分离到该病原体；在其他疾病患者中没有发现该病原体；该病原体能够使实验动物引发同样的疾病；被实验感染的动物中也能分离到该病原体。新发传染病特异性致病微生物病因推断！三角模型（triangle model）轮状模型（wheel model）病因网模型（web of causation model）现代病因模型多病因学说Mo

3、del of Disease环境致病因子宿主三角模型（triangle model）（流行病学三角 triangle of epidemiology）平衡健康失衡疾病强调宿主与环境的密切关系宿主遗传内核社会环境理化环境生物环境轮状模型（wheel model）举例：血友病外伤病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果。病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网。病因网络模型（web of causation model） 多病因学说认为疾病的发生是各种因

4、素共同作用的结果。各种因素可以独立起作用，也可以相互协同或相互拮抗。社会经济因素生物学因素环境因素心理、行为因素卫生保健因素医学生物学因素（致病机制）远因近因疾病病因链常见慢性病的病因链病因学明确预防机会小因果欠明确预防机会大肝癌病因网那些能使人们发病概率增加的因子，就可以认为有病因关系存在；当它们之中一个或多个不存在时，疾病频率就下降。 Lilienfeld 概率病因学说Lilienfeld AM (1920-1984)Professor of Epidemiology Johns Hopkins UniversityA causal relationship would be recogn

5、ized to exist whenever evidence indicates that the factors form part of the complex of circumstances that increases the probability of the occurrence of disease and that a diminution of one or more of these factors decreases the frequency of that disease. 人群发病概率, 其含义是要观察一个较大样本的人群, 不是一个人。人群发病概率，是指要观察

6、人群的发病率。从公共卫生和预防医学角度提出，有利于疾病的预防与控制。Lilienfeld概率病因学说的理解流行病学一般将病因称为危险因素（risk factor），其含义就是指能使疾病发生概率升高的因素，包括化学、物理、生物、精神心理和遗传等。 流行病学病因的定义必要病因(necessary cause)：指引起某种疾病发生必须具备的条件，一旦该因素缺乏，疾病就不会发生。传染病、地方病、职业病促成病因(contributory factor of cause)：某因素的存在，可能导致某病发生的概率增加，但该病的发生并非一定具有该因素。大部分慢性非传染性疾病、传染病的非必要病因病因类别病因分类先

7、天因素congenital factors后天因素acquired factors遗传、性别差异等免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等生物因素biological factors物理因素physical factors化学因素chemical factors社会因素social factors阐明疾病发生病因的需要肺癌：吸烟、慢性感染、空气污染、遗传因素疾病综合防治的需要冠心病：降压、降脂、禁烟、适量运动针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率。龋齿：低氟地区+饮水加氟=患龋率下降 vs. 变形链球菌多病因学说的实际意义因果联接的方式 单因单果因果触电

8、单因多果因果1果2果3吸烟癌症冠心病慢支电击伤 多因单果因2因3因1果缺乏运动肥胖高血脂高血压冠心病 多因多果高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒高血压、冠心病、脑卒中、大肠癌第二节病因研究的方法和步骤流行病学病因研究的一般思路 形成假设描述性研究病例报告现况调查生态学研究逻辑推理积累分布数据探索流行因素验证假设 实验性研究临床试验现场试验社区干预试验验证因果联系干预降低发病率或死亡率 因果推断 结合各方面因素进行综合分析、推断 检验假设 分析性研究病例对照研究队列研究检验因果联系由“果”到“因”由“因”到“果”Mills 准则病因假设的形成求同法（method of agreement） ：

9、“异中求同法” 事件（病例,A） 有关（暴露）因素A,B,C,D - x,w,y,zA,E,F,G - x,t,u,v 所以，x是A的原因举例：食物中毒者均喝过冷豆浆求异法（method of difference）：“同中求异法” 事件（对照, 非A） 有关（暴露）因素B,C - (x不出现), w,yD,E - (x不出现), z,tF,G - (x不出现), u,v 所以，x是A的原因举例：非食物中毒者均未喝冷豆浆同异并用法（joint method of agreement and difference） (1) 求同部分 + (2) 求异部分 所以，x是A的原因举例：食物中毒者喝过冷

10、豆浆，非中毒者未喝过冷豆浆共变法（method of concomitant variation） 事件（效应,A）有关（暴露）因素A1,B,C - x1,w,yA2,D,E - x2,z,tA3,F,G - x3,u,v所以，x是A的原因举例：冷豆浆喝的较多者发生食物中毒的比例更高吸烟、HBV感染排除法（method of exclusion）：“剩余法” 事件 有关（暴露）因素 A,B,C - x,w,y B - w C - y 所以，剩余的x是A的原因举例：多种可疑食物排除后，没有证据排除冷豆浆1972上海桑毛虫皮炎主要病变是晶状体后发生纤维组织增生与粘连，导致新生儿失明。1942年，T

11、erry首次描述了在美国波士顿患RLF的6名病例，至50年代发现了上万例。美国其他一些大城市如纽约、芝加哥等亦有报道，陆续在加拿大、英国、法国等国均有报道，其中英国、瑞典、澳大利亚的病例较多。病例分布呈散发，同一城市不同医院间发病情况有很大悬殊，设备较好的医院发病率较高。本病绝大多数发生于早产儿，与出生体重有关，体重越轻，胎龄越小，发病率越高或病情越重，未见性别差异，白人比黑人更常见。病因研究思路举例晶状体后纤维增生症（RLF）如何形成病因假设？病例-对照研究病例为RLF患儿，对照为正常婴儿。暴露比例一致因素：早产儿母亲的年龄、RH血型、分娩情况、X线暴露、镇痛剂和麻醉剂使用、感染、多胎、性别

12、、先天畸形、白细胞计数、输血等。暴露比例不一致因素：RLF患儿护理情况、平均护理天数、在暖箱中护理的平均天数和平均输氧天数均高于正常婴儿，尤其是RLF婴儿吸入高浓度氧的比例显著高于正常婴儿。回顾性队列研究组 别观察人数发病人数发病率（）高浓度输氧组1232318.69常规输氧组 584 6.89高浓度吸氧可能是早产儿发生RLF的病因实验流行病学证实高浓度吸氧是早产儿发生RLF的病因1952年，Patz等学者将出生体重在1600g以下的婴儿按入院顺序分为两组：试验组用65%-70%的浓度输氧4-7周；对照组采用低于40%的浓度输氧1-2周，其他治疗与护理情况相同。组 别婴儿数发病数发病率（）试验

13、组281760.71对照组37616.21组 别病例数RLF病的轻重程度轻中重失明试验组173 725对照组 64 200第三节因果关联推断关联(association)：是流行病学上的术语，指两个变量之间有无统计学关系关联关联的统计分析暴露疾病合计是否是ABA+B否CDC+D合计A+CB+DA+B+C+D病例-对照研究队列研究？关联的本质 任何因素和疾病之间的统计学联系都有可能是病因、机遇和偏倚三者或之一、之二造成。机遇机遇（Chance）：随机误差（random error）在流行病学研究中，由于研究对象是来自某个特定总体的样本，因样本以及测量随机变异等原因，导致实测值（样本）与真实值（总

14、体）之间出现的差异。包括抽样误差和随机测量误差。不可避免，影响结果精确性，但可应用统计学方法予以估计或评价。偏倚偏倚（Bias）：系统误差（systematic error）在流行病学研究的各个环节，包括研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，系统地歪曲了两者间的真实联系。偏倚的种类选择偏倚（selection bias）信息偏倚（information bias）混杂偏倚（confounding bias）间接关联（indirect association）虚假关联（spurious association）虚假关联（spurious association

15、）研究过程中某些人为误差或机遇，使得本来没有联系的某因素和疾病之间表现出了统计学上的联系。亦称继发关联（secondary association），通常指由混杂偏倚所致的关联。间接关联（indirect association）描述性研究分析性研究实验性研究偏倚的后果 样本对总体的推断出现系统误差 也可得出虚假和间接联系的假设 产生虚假和间接联系的结论从统计学联系到因果联系因果关联的推断标准 Hills criteria of causation 关联的时间顺序（temporality）指因与果出现的时间顺序：怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件。指暴露

16、因素与疾病之间关联程度的大小，常用 OR 或 RR 值来描述关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大因果关联的推断标准 Hills criteria of causation 死亡原因非吸烟者（）吸烟者（）RR肺癌0.070.9012.86其他呼吸道疾病0.811.131.40冠状动脉栓塞4.224.871.15关联的强度（strength）指某因素与某疾病的关联在不同人群、不同地区、不同时间由不同研究者用不同的研究方法进行研究均可获得一致性的结论；因果关联的推断标准 Hills criteria of causation 关联的可重复性（consistency）幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡发

17、病风险研究设计类型与因果论证强度 研究设计类型因果论证强度实验性研究随机化对照试验强多组时间序列试验非等同对照（个体分配）试验中非等同对照（群组分配）试验单组时间序列试验无对照前后比较试验弱观察性研究前瞻性队列研究强历史队列研究队列巢式病例对照研究病例对照研究（新病例）中横断面研究生态学研究弱系列病例分析报告（无对照）指某因素只能引起某种特定的疾病，某疾病的发生必须有某因素的暴露才会出现。肺结核与结核分枝杆菌、宫颈癌与人乳头瘤病毒因果关联的推断标准 Hills criteria of causation 关联的特异性（specificity）指某因素暴露的剂量与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯

18、曲线；暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。因果关联的推断标准 Hills criteria of causation 剂量-反应关系（dose-response relationship）吸烟量与支气管肺癌死亡率支气管肺癌死亡率（1/10万）指能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性；不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定不成立。因果关联的推断标准 Hills criteria of causation 生物学合理性（biologic plausibility）幽门螺杆菌胃窦部黏膜的上皮细胞刺激胃窦G细胞增加胃泌素的分泌胃窦D细胞释放生长抑素胃肠黏膜上皮细胞修复功能损害胃酸分泌过多十二指肠酸液浓度的升高十二指肠内的胃上皮化生黏膜损伤并导致十二指肠溃疡形成幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡发病的生物学机制指某因素与疾病二者的分布相符合。因果关联的推断标准 Hills criteria of causation 关联的一致性（coherence）指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessation effect），其作为因果关联的判定标准论