神经纤维瘤病的相关因素与治疗进展

1、神经纤维瘤病的相关因素与治疗进展神经纤维瘤(NF)是一常见遗传性疾病，其发生率为每3 000个新生儿中 发生1例,常染色体显性遗传。分为两型：Von Recklinghausen病，或称 NF1型最为常见；NF2型,较少见，约在55 000例新生儿中发生1例。由 于不同突变的表达，它可发生在多种组织和器官，患者一般寿命缩短1O15 岁，平均寿命61.6岁。因为在儿童期，有关此病的死亡多由于颅内肿瘤，其次 为恶性周围神经鞘瘤、胚胎型肿瘤或丛状神经纤维瘤扩展至重要结构；而在成人，死亡多由于恶性周围神经鞘瘤或软组织肉瘤、胃肠道出血、继发 于神经纤维瘤血管病的颅内出血等。1历史回顾早在1847年Vir

2、chow首次报道了一家数人患有多发性神经纤维瘤 病。到1849年Smith对神经纤维瘤的临床症状作了较为全面的描述。随 后德国内科医生 Von Recklinghausen于1882年通过病理学研究对其组织 学特点及其与神经系统的关系作了详细的阐述。因此，本病也称VonRecklinghausen病。1896年又加入色素变化的描述以后Yakovler及 Guthrie(1931)、Lichtesfein(1949)、Growe、Schull(1956)等也从临床、病 理、病因等方面作了全面研究。Lisch(1937)又注意到眼睛有错构结节,1964年,Crowe报道了腋窝雀斑痣，但直到1981

3、年本病极为常见的Lisch结节才 被人们所认识。最近确认此结节在20岁以上的神经纤维瘤I型患者中的出现率为100%2病因病理本病是中胚层和神经外胚层的病变，为常染色体显性遗传，现已明确 神 经纤维瘤病I型和n型的遗传缺陷在不同染色体上。NF1是第17对染色体,NF2是第22对染色体。本病主要是由于神经系统结缔组织增生所引起 的各种肿瘤，包括错构瘤。其典型病理改变是由棱形细胞组成的神经纤维 瘤,肿瘤成分主要是增生的神经胶质和雪旺氏细胞。最常见的肿瘤为听神 经纤维瘤。且多为双侧，也可发生三叉神经纤维瘤、视神经胶质瘤、脑胶 质瘤及多发性脑膜瘤等。椎管内肿瘤好发于脊神经根及马尾部。皮肤及皮 下神经纤维

4、瘤多位于真皮和侵入皮下，并累及结缔组织。神经纤维瘤一般 不会形成神经纤维肉瘤。在一组病例研究中，678例患者有21例出现神经纤维肉瘤，而且在伴有丛状神经瘤或皮下神经瘤时最常见。有学者将神经纤维瘤分为 5个病理类型：I型（局限性神经纤维瘤病）:以 丛状神经瘤为特征，即以某一区域的神经干扭曲、增生过长、伴有结缔组 织及神经组织增生为主；n型（全身性皮肤神经纤维瘤病）:以多发性皮肤结节 及皮肤色素斑为主要特征；田型（深部周围神经干的神经瘤，神经纤维瘤和神 经鞘瘤）:以深部神经干受累为特征。IV型（颅神经干的神经瘤、神经鞘瘤） 常与田型并存2型（并发脑瘤和脑瘤样变）多与上述各型并存。3分子遗传学水平N

5、F1基因于1990年被克隆出来，定位于17q11.2，其全长约350kb，包含 60个外显子，可以转录形成ll13kb的mRNA,编码2 818个氨基酸的蛋白, 称之为神经纤维蛋白。NFl基因的肿瘤抑制功能被认为主要是依赖它的下调原癌基因ras而实现的。NFl基因表达的丢失导致神经纤维素RasGAP功能的丧失，最终导致Ras活性的增加，细胞增生以及肿瘤的形成。NF2的遗传学特征不同于 NF1,1993年Rouleau、Troffater同时报道 了 NF2基因的克隆，前者在D22S212和D22S32之间用位置克隆策略克隆 出NF2基因,后者在D22S1和D22S26之间发现NF2基因。NF2

6、基因的位 点在22号染色体长臂。现已将 NF2基因定位于22q12,并认为NF2基因 为肿瘤抑制基因（根据基因对细胞生长、分化的影响分两类：对生长有正性影响的称原癌基因，有负性影响的称肿瘤抑制基因）。NF2基因定位于22号 染色体长臂1区二带（22q12），含17个外显子，转录产物为4.5kb mRNA,编 码一个含595个氨基酸的蛋白质 命名Schwannomin或Merlin。 NF2的临 床表现有两种：Wishart型，早期发病（20岁），症状重且伴脊柱内肿瘤；Gardner 型，晚期发病（20岁），症状较轻且局限于颅内。4激素与神经纤维瘤的发生NF1患者神经纤维瘤的外显有明显的年龄依从

7、性，即青春期后出现，成年期明显增加，晚年则停止或减少。Cunha等也发现了这一现象，认为体内 激素水平影响着NF1患者神经纤维瘤的发生发展。激素影响的根据还不 清楚，有些研究者通过研究证实了 NF1患者神经纤维瘤组织中有生长激素 受体的表达，由于生长激素在其他一些良恶性肿瘤中有增生活性，可通过启动各种信号途径如 STATS Ras、MAP激酶、IRS等促进细胞增生，所以生 长激素在NF1散发肿瘤的生长调控中可能起一定作用。神经纤维瘤的这种外显规律也与体内雌激素分泌的生理特征有明显的相关性，提示体内雌激素水平的变化可能也参与和介导了神经纤维瘤的形成和发展。宫洪基(1985)曾报道l例妊娠6次的妇

8、女，每妊娠一次，肿瘤的数目就增多1次，首次 妊娠前只有10多个，而第6次妊娠已达1 000多个。国内报道数目最多的 是喻昭(1985)报道的l例患者，多达5 285个。国外报道有达到 9 212个之 多者。其他的皮肤肿瘤如血管瘤也可见于本病。5临床表现神经纤维瘤病有许多表现，致使其诊断和治疗对普外科和血管外科医 师等提出了难题，约1O%W例有Sylvian管狭窄引起颅内畸形，如阻塞性脑积 水。NF1型有25%-30%旻犯头颈部，需要详尽检查，包括神经系统和影像学 检查。胃肠道表现：Ghrist在11年内收集了 29例NF病例,其中发现部分 病例有胃肠道症状。Davis统计11%l25%NF病例

9、有胃肠道侵犯，但不足5% 的病例有伴随症状。从组织学上，NF病的胃肠道表现有3种:肠道神经组织 的增生、基质肿瘤、十二指肠或壶腹周围内分泌肿瘤。增生型主要表现为 便秘，基质肿瘤多位于胃和空肠，多良性。血管病变:NF1引起血管病变的病因是由于血管壁异常细胞的过度 增生导致纤维的增生，平滑肌消失，而后发生纤维变性和平滑肌结节的增 生。NF1患者血管的病理改变取决于其管径的大小，大血管为壁内雪旺氏细胞纤维化所致，小血管是由于血管中膜层发育不全。NF1并发血管改变使血管中膜平滑肌减少，弹性成分降低，管壁脆性增加，支持、连接功能下降, 在血管内血流冲击和周围组织牵拉下产生微小动脉瘤及动静脉屡。病变继 续

10、发展，小动脉瘤破裂、膨出就可形成大的假性动脉瘤。动脉瘤、动静脉畸形可破裂，严重者会发生失血性体克并危及生命。Reubi最早描述了 NFl的动脉病变，并认为所有NF1患者均有不同程度的血管病变，其特征性的改 变包括血管内膜的向心性生长、弹性纤维的破裂和结节的增生。综上所 述,NF1是累及全身多系统、多器官的疾病，如并发血管病变，可出现血管狭 窄、闭塞、动脉功能不全、动脉瘤、假性动脉瘤、动静脉畸形或动静脉屡 等并发症，而这往往被临床医生所忽视。这些可引起严重的临床后果，如发生血管破裂，患者的死亡率较高。血管造影在 NF1并发血管病变诊断中具 有重要作用彳主往在患者症状出现前就具有高度提示性。NF1

11、引起血管病变的血管造影特征为血管节段性狭窄，狭窄处近端渐进性膨大，呈漏斗状改 变,血管壁光滑。目前，对于预防和治疗NF1并发的血管病变尚缺乏行之有 效的方法。心胸表现:有人认为NF伴有心血管畸形，如先天性心脏缺损，有报 道心血管畸形的发病率为 2%且有肺动脉狭窄发生的倾向性。NF很少直接侵及心脏本身，但丛状NF可以侵及心脏及其周围结构。胸内非心脏肿瘤是 胸腔中NF的常见表现，引起气促、吞咽困难，侵犯肺或腐蚀肋骨。迷走神 经受侵者，尤其是左侧，可引起心律不齐和猝死。自发性气胸是致命性并发 症，也有发生血胸者。肿瘤:NF患者常患有肿瘤，颅内肿瘤最常见的是视神经胶质瘤(15%- 20%)领外肿瘤则为

12、皮肤肿瘤，即发生于皮肤及皮下的多发性皮肤神 经纤维瘤或纤维性软瘤。在儿童期即可出现，到青春期后进展明显，大多数分布于躯干、四肢和面部。肿瘤为一圆顶状软结节，有蒂或无蒂，表面光滑,皮肤完好，颜色为正常肤色或淡红色、粉红色、黄褐色，位于真皮或皮内。位于皮内的肿物可隆起呈铤样，用手压之下陷放手后复平，有疝样感，一般无 疼痛及压痛。但位于浅表神经的神经纤维瘤可有疼痛，偶有压痛，甚至出现沿神经干的疼痛和感觉异常。肿瘤的大小不一，一般为数毫米到一厘米或更大，且具有随年龄增加而增大的倾向。儿童NF患者的恶性肿瘤有星状细胞瘤、横纹肌肉瘤、恶性周围神经鞘瘤和白血病。但多数肿瘤是良性的,比常人有更大的恶变倾向性，

13、发生第二种恶性肿瘤的机会也高。已知 NF基 因是抑癌基因，一旦突变易发生恶性肿瘤，有报道其发生率高于人群 45 倍。在NF的最显著肿瘤是特征性神经纤维瘤 ，有分散的和丛状两种。丛状神经纤维瘤：丛状神经纤维瘤(Plexiform neurofibroma)是神经 干及其分支的弥漫性神经纤维瘤，约占NF的30%常伴有皮肤和皮下组织过 度增生，表面皮肤增厚、褪色。并引起颈、面、唇、舌、颈后或一个肢体 的弥漫性肥大。质软而有弹性，可自由移动，又称橡皮病样多发性神经纤维 瘤(Elephantiasis Neurofibromatosis)。多在儿童期出现，逐渐增大，可有压 痛。肿瘤数目不等，多在数个到数

14、十个。多者可达数百个，且多随年龄的增长而增多，可受妊娠的影响，可恶化成恶性周围神经鞘瘤，生长迅速并有压 痛。主张在病灶较小时切除，但彻底切除常不可能，易复发。牛奶咖啡斑(Cafe-au-lait spots):牛奶咖啡斑为本病的一个重要体 征。约有40% 50%勺患者于出生时即已存在，为棕色或牛奶咖啡色斑疹。 由于出生时颜色较浅，故常不被家长注意，只有当出现其他症状时才就诊。研究表明，牛奶咖啡斑随年龄的增长而逐渐变大 ，颜色变深且数目增多。据报道,80%勺患儿年龄每增长l岁此斑则增加1个,4岁的患儿则100%勺出现。多见于躯干、四肢，也可见于其他部位，但以非暴露部位多见。其大小 不一，一般直径

15、l2cm或更大，边界清楚，多呈卵圆或其他形状，不突出皮 肤。约20%勺患者在腋窝与会阴部有雀斑样色素沉着，称为腋部雀斑（Axillary fleelding）,具有诊断意义。牛奶咖啡斑在正常人也可见到，但数目很少。一般而言，正常小儿可有l2个牛奶咖啡斑，直径多在0.5cm以内,3个 以上者则属异常，应考虑本病的可能性。6神经纤维瘤病的Riccardi分类按照Riccardi的分类，神经纤维瘤病分为 8个类型。NFl型（Von Recklinghausen型）的诊断标准具备下列 2条或2条以上:6个或6个以 上牛奶咖啡斑。在青春期前最大直径超过5mm,青春期以后和成年人最大直径超过15mm2个或

16、2个以上任何类型的神经纤维瘤或一个丛状神经 纤维瘤；在腋窝或腹股沟区有雀斑；视神经月质瘤；？个或2个以上 Lisch结节（虹膜错构瘤）;碉殊的骨性损害，如蝶骨发育异常或长骨皮质变 薄，伴有或不伴有假性关节病：根据以上标准，与NF1型有关的一级亲属 （双亲、兄弟姐妹或子孙后代）。NF2型（听觉型），具备下列任何一条者即可 诊断：适当的影像技术检查（如CT或MR）可见双侧第8对颅神经瘤；与 NF2型有关的一级亲属以及单侧第8对颅神经瘤或下列两种：神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、雪旺氏细胞瘤、青年后铤下晶体混浊；NF3型（混合型）的临床特点是多发性脑和脊髓肿瘤，伴有牛奶咖啡斑和神经纤维瘤；NF4 型（变

17、异型）的特点是牛奶咖啡斑和弥漫性神经纤维瘤，不能进一步分类;NF5型（局限型）的临床特点是牛奶咖啡斑或神经纤维瘤，或两者均有 局限于某部位;NF6型（牛奶咖啡斑型）特点是多发牛奶咖啡斑而无神经纤维瘤;NF7型（迟发型）的临床特点是20岁以后发生的神经纤维瘤病;NF8型仅有神经纤 维瘤而无任何其他类型的特点。在以上8种类型中,NF1型约占神经纤维瘤病的85%-90%局限性神经纤维瘤病（NF5）是NF1型的局部表现，且是 8型中唯一非遗传性的。7鉴别和诊断当发现患者有皮肤牛奶咖啡斑及皮下结节时，诊断多不困难，下列方法有助于进一步确定诊断：详细询问病史，并对其家庭成员进行体格检查： 皮肤活检；详细地

18、进行神经系统检查及眼科检查 ；X线检查如颅骨平 片、内听道、胸片、脊柱片等；CT或MR检查（有助于早期诊断）;电 图检查；脊髓造影。尽管NF1和NF2是位于不同染色体的不同的基因突变所致，其临床表现差别很大，但NF1和NF2之间诊断仍可能发生混淆，所以需要予以明 确：NF1患者可患有认知障碍（智力发育迟钝、学习障碍，有显著数量的 Lisch结节，而NF2患者没有。周列民等通过中国修订的韦氏成人智力量表 对中国人NF1患者进行智力损害和影响因素的研究发现NF1患者言语理解能力和知觉组织能力受损较重，而记忆力与注意力受损相对较轻且受病 程及受教育程度影响；NF2患者神经鞘瘤很少发生恶变形成神经纤维

19、肉 瘤;NF2没有明显数量的牛奶咖啡斑，但可能比正常人数目多；脊根部的 哑铃型肿瘤最容易引起诊断上的混乱，此类肿瘤在NF2为神经鞘瘤，在NF1 为神经纤维瘤。8治疗NF1患者临床表现千差万别 根据肿瘤和病变的位置和数目，可以选择 相应的手术和非手术治疗。如肿瘤过大，妨碍身体活动或面部肿瘤影响容 貌，或有压迫症状时，可行手术切除。若肿瘤生长迅速并有剧痛时，应及时切除，以防恶变。手术治疗：立瘤体较小而局限者可直接切除缝合；瘤体较大，但与 深筋膜和深部组织界限清楚者可基本切除瘤体植皮封闭创面；瘤体巨大无法完全切除，且与深筋膜和深部组织界限不清者尽可能切除瘤体，并设计皮瓣，直接缝合。对于瘤体特别巨大而

20、分布广泛者，我们进行血管造影检查, 明确瘤体的营养动脉并给予栓塞，术中采用控制性低血压和自体血回输等 方法，有效地降低了出血量，提高了切除巨大瘤体的安全性；鼬口直接切除预 计无法直接缝合或局部皮瓣无法转移修复者，预先埋置扩张器、二期手术 切除瘤体并行扩张皮瓣转移修复。为减少术中出血采取的措施有：在瘤体周围用粗丝线预先环扎，以尽量减少切口渗血并阻断肿瘤血供 ；切口选 在正常组织处；用电刀向瘤体剥离时，尽量在帽状腱膜、筋膜或骨膜上进 行;术中边剥离边止血，用大号温热盐水纱布压迫创面，并置止血明胶海绵 减少创面渗血；从瘤体基部将整个肿瘤大块掀起后，再从皮下切除肿瘤： 术中局部采用肿胀麻醉技术止血：术后72h内间断拆除环扎缝线：（氐压 麻醉。非手术治疗：1987年有人用肥大细胞膜稳定剂酮替酚治疗NF,发现能阻止皮下肿瘤生长，减轻神经纤维瘤的瘙痒和疼痛。进行外科治疗的患者，同时服用酮替酚不出现过量出血。但近期疗效如何，目前