慢性哮喘的药物联合治疗

1、慢性哮喘的药物联合治疗第1页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三哮喘定义一种呼吸道慢性炎症疾病许多细胞和细胞组分参与慢性类症导致气道高反应性和反复发作的喘鸣、胸闷、咳嗽和气短广泛的、不同程度的、通常是可逆的气流受限第2页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三哮喘急性炎症慢性炎症气道重塑第3页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三2005GINA2006 GINA1哮喘治疗的目标是达到并维持控制（8项）哮喘治疗的目标是达到并维持临床控制（6项）2无强调哮喘控制并明确药物治疗可以达到控制3按严重程度分类哮喘,根据严重程度分级进行治疗按临床控制

2、状况对哮喘进行分类（控制，部分控制，未控制），根据控制水平分级进行治疗4治疗前根据临床特征对哮喘严重程度分类并相应治疗，治疗后根据临床特征和当前治疗对哮喘严重程度再次分类并相应治疗根据患者的哮喘控制水平，在持续的循环模式中进行哮喘治疗，循环模式包括使用工具评估哮喘水平，使用药物治疗以达到哮喘控制，监测以维持哮喘控制5只推荐升级治疗，未推荐具体降级方案明确哮喘控制3月后的降级治疗，哮喘未控制的升级治疗6气流受限可逆性测试只用于诊断气流受限可逆性测试用于诊断及评估哮喘控制7未对LABA单用和联合用药作出具体评价LABA不作为单用的维持治疗，如与ICS联合，则是很有效的联合用药，ICS+LABA首选

3、用于单用中高剂量ICS不能控制哮喘的患者中。8哮喘管理计划分6部分重新制定的哮喘管理计划，包括5部分9基于哮喘严重程度的升级治疗基于哮喘控制水平的5级升级治疗第4页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三治疗级别123452006 GINA哮喘教育环境因素控制按需使用速效2 激动剂 按需使用速效2激动剂 控制治疗方案选择1种选择1种增加1种 或1种以上增加1种 或1种以上低剂量ICS低剂量ICS长效2激动剂中高剂量ICS长效2激动剂口服糖皮质激素（最低剂量）白三烯调节剂中高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS缓释茶碱第5页，共60页，2

4、022年，5月20日，12点16分，星期三200019851980吸入激素1972沙丁胺醇1968联合治疗1995哮喘药物治疗进展1990长效 2 受体激动剂短效2 受体激动剂大量应用支气管痉挛 炎症 重塑1975吸入激素应用增多 第6页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三吸入糖皮质激素与长效2受体激动剂联合治疗哮喘的基本原理ICSLABA第7页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002气道炎症平滑肌功能障碍气道重塑LABAICS支气管狭窄气道高反应性平滑肌增生炎症介质释放炎症细胞浸

5、润/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚哮喘加重哮喘病理生理学第8页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三抗原病毒?腺苷运动尘雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活长效2受体激动剂病毒?气道高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-lymphocyte吸入激素Barnes 2001哮喘治疗药物细胞水平的作用第9页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三2-受体 激素对2-受体的作用 激素受体激素抗炎作用 2-激动剂对激素受体的作用2-受体激动剂支气管扩张作用激素与2受体激动剂之间的相互作用第10页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三Johnson

6、. Curr Allergy Clin Immunol 2002协同互补机制： 吸入糖皮质激素对2受体的作用吸入糖皮质激素进入细胞后在细胞液中结合没有活性的糖皮质激素受体活化的糖皮质激素受体复合物移位 (translocation) 进入细胞核，通过与DNA的作用或与细胞内的转录因子的交互作用产生抗炎作用，同时也诱导2受体的转录，对抗炎症诱导的2受体水平下调和解偶联等所致敏感性降低第11页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002协同互补机制： 2受体激动剂对糖皮质激素受体的作用绝大多数无活性的糖皮质激

7、素受体存在于细胞液中长效2受体激动剂通过依赖MAPK磷酸化机制使糖皮质激素受体预激活长效2受体激动剂增加糖皮质激素受体核位长效2受体激动剂延长糖皮质激素受体核内停留时间第12页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三Jenkins C et al. Respir Med 2000;94(7):715-23.舒利迭50/250 bid改善肺功能明显优于3倍剂量的布地奈德都保组800g bid 疗效差异*p1 2 天 & 4 次80% 预计值，每天无无无 良好控制2个以上参数:第17页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三208010006040每周达到哮喘控制的

8、患者（）周舒利迭氟替卡松-40440444812162428323652820所有患者Bateman et al. ARJCCM 2004GINA2006哮喘治疗目标是“哮喘临床控制”GOAL研究证实使用舒利迭可使约80%的患者达到并维持哮喘控制第18页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三小 结ICS加LABA联合治疗具有协同互补作用ICS加LABA联合治疗比单用ICS更显著改善肺功能更显著改善生活质量更显著减少急性加重使更多的哮喘患者达到哮喘控制第19页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三舒利迭 （丙酸氟替卡松沙美特罗）信必可（布地奈德 +福莫特罗 ）

9、治疗哮喘的复方(ICS+LABA)干粉制剂第20页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三临床上两种不同的ICS + LABA联合治疗哮喘的方案沙丁胺醇 按需 (patient)prn = as-needed use舒利迭2 inh. 50/100 g2 inh. 50/500 g2 inh. 50/250 gTitration(doctor)信必可 按需 (patient)信必可2 inh. 160/4.5 g4 inh. 160/4.5 g Titration(doctor)维持按需Vogelmeier et al ERJ 2005第21页，共60页，2022年，5月20日

10、，12点16分，星期三严重程度每日控制用药其他治疗选择 第3级:中度持续 中等剂量ICS(200 1000 g BDP或等量的ICS)LABA中等剂量ICS缓释茶碱,或中等剂量ICS长效口服2-激动剂,或大剂量ICS ( 1000 g BDP或等量的ICS),或中等剂量ICS缓释茶碱,(500 1000 g BDP或等量的ICS) +白三烯调节剂缓解症状用药: 短效 2-激动剂 prn, 3-4 次/日. 一旦哮喘达到控制并保持至少3月，逐步尝试降级治疗哮喘分级治疗：三级治疗第22页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三严重程度每日控制用药其他治疗选择 第4级重度持续 大剂量

11、ICSLABA ( 1000 g BDP或等量的ICS) 如果需要，加用下列药物之一: - 缓释茶碱 - 白三烯调节剂 - 口服长效 2-激动剂 - 口服激素缓解症状用药: 短效 2-激动剂 prn, 3-4 次/日. 一旦哮喘达到控制并保持至少3月，逐步尝试降级治疗哮喘分级治疗:四级治疗第23页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三与单纯增加吸入糖皮质激素剂量相比：症状控制更理想肺功能改善更显著急救药物使用更少急性加重频率更低 只需要更少的吸入糖皮质激素就能达到相同的控制水平联合使用吸入糖皮质激素与长效2受体激动剂的临床疗效第24页，共60页，2022年，5月20日，12点

12、16分，星期三舒利迭ACD策略是一种力求无哮喘症状的策略 舒利迭哮喘控制治疗( Asthma Control Dosing, ACD )策略，是指规则，持续使用适当剂量的舒利迭治疗，以达到并维持GINA指南定义的哮喘控制. 循征医学证据GOAL CONCEPTEXCELLundback B 3年研究Bateman ED 降级治疗研究Asthma Control Test (ACT)第25页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三使用固定剂量舒利迭维持治疗，并使用万托林缓解症状治疗采用升降级的阶梯治疗方案如未达到哮喘控制，则升级到更高剂量舒利迭治疗只有在达到并维持哮喘控制至少3个

13、月后，才考虑在维持哮喘控制的情况下降级治疗舒利迭 100舒利迭 250舒利迭 250舒利迭 250舒利迭 100舒利迭 100时间炎症症状用药强度舒利迭ACD策略是一种力求无哮喘症状的策略第26页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三时间（月）控制水平哮喘未控制 哮喘临床控制哮喘部分控制哮喘控制水平高且持续、稳定控制水平较高，但波动较大低控制水平且波动大Global Initiative for Asthma (GINA), Global Strategy for Asthma第27页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三口服强的松龙+SFC 50/500

14、bdSFC 50/500 bd 或 FP 500 bdSFC 50/250 bd 或FP 250 bdSFC 50/100 bd或 FP 100 bd- 4041224365256周升级阶梯治疗方案阶段 I阶段 II8周哮喘控制评估4周哮喘控制评估Bateman et al, AJRCCM 2004; 170: 836使用固定剂量舒利迭维持治疗，并使用万托林缓解症状治疗第28页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三舒利迭ACD达到并维持哮喘控制复合定义持续治疗1年，约80患者可以实现未控制完全控制(40%)良好控制 (40%)控制改善 (20%) 治疗后治疗前Bateman

15、et al. ARJCCM 2004患者（n = 3416） 层1 未使用激素层 2 使用低剂量激素层 3 使用中等剂量激素 第29页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三舒利迭ACD达到并维持哮喘控制复合定义大多数患者达到或接近正常生活质量63*6264*5457*45舒利迭氟替卡松AQLQ 评分6的患者（%）*P=无统计学意义, *P0.005Bateman ED et al.Eur Respir J 2007:29;56-63.未使用激素 (层1)低剂量 ICS (层2)中等剂量 ICS (层3)第30页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三舒利迭AC

16、D达到并维持哮喘控制复合定义哮喘控制越好的患者，生活质量评分越高5.46.16.6n=90n=101n=110控制改善良好控制完全控制研究终点52周时平均总体 AQLQ评分综合所有层情况， TC与WC比较，及WC与NWC比较，均 P0.001 Bateman ED et al.Eur Respir J 2007;29:56-63.层2第31页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三01234560.20.81.000.60.47 周2 周112周89101112137沙美特罗/氟替卡松氟替卡松以往吸入低剂量糖皮质激素（层2）患者首次达到良好控制的周数达到控制的患者比例舒利迭AC

17、D达到哮喘控制复合定义可以使患者更早实现Bateman et al, AJRCCM 2004; 170: 836第32页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三0第1阶段获得良好控制的患者百分比舒利迭 500舒利迭 250氟替卡松 500氟替卡松 250舒利迭 100氟替卡松 100未使用激素 (层1)低剂量 ICS (层2)中等剂量 ICS (层3)20804060Bateman et al, AJRCCM 2004; 170: 836舒利迭ACD达到哮喘控制复合定义使患者以更少剂量激素实现第33页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三舒利迭ACD维持哮喘控

18、制复合定义更好改善无症状天数Woodcock AA. Et al. Prim Care Respir J.2007;16:155-161.舒利迭氟替卡松81.576.674.2*51.055.929.9无症状天数中位值（%）P=0.025 *P0.001这种差异相当于，舒利迭治疗以前使用ICS仍有症状的患者后，每年增加85-95个无症状日未使用激素 (层1)低剂量 ICS (层2)中等剂量 ICS (层3)第34页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三舒利迭ACD维持哮喘控制复合定义显著减少无急救用药天数无急救用药天数中位值（% ）*P0.001Woodcock AA. Et

19、 al. Prim Care Respir J.2007;16:155-161.91.8*87.8*77.9*61.97287.1未使用激素 (层1)低剂量 ICS (层2)中等剂量 ICS (层3)舒利迭氟替卡松第35页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三舒利迭ACD维持哮喘控制复合定义更好改善肺功能*P0.001Woodcock AA. Et al. Prim Care Respir J.2007;16:155-161.调整后清晨PEF平均改变（L/min）舒利迭氟替卡松未使用激素 (层1)低剂量 ICS (层2)中等剂量 ICS (层3)71.1*49.257.1*3

20、045.7*21.6*第36页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三舒利迭ACD治疗结果实现了GINA提出的哮喘治疗目标GINA2006指出:“大多数通过药物治疗能实现哮喘治疗目标，即达到并维持临床控制”“减少或消除缓解用药既是治疗成功的重要目标，又是治疗成功的衡量指标”“在每日使用ICS的基础上添加吸入LABA治疗 可使更多的患者，更快的，使用更低剂量ICS，达到哮喘临床控制”“当使用ICS/LABA联合治疗达到哮喘控制时，首选方案是开始减少ICS剂量约50%，同时维持使用LABA”第37页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三总结：舒利迭ACD符合GIN

21、A提出以“哮喘控制”为核心的治疗模式1.GINA2006 Revised 2.Bateman et al. ARJCCM 2004评估哮喘控制水平治疗以达到哮喘控制监测以维持哮喘控制医生或患者自身可使用ACT评估哮喘控制水平1，及时发现哮喘未控制患者唯一经研究证实，大多数患者长期、规则使用适当剂量的舒利迭 ，可达到并维持指南所定义的哮喘控制2。为达到并维持哮喘控制，使用舒利迭不同剂量规格调整治疗，并使用ACT长期监测哮喘控制水平的动态变化1。第38页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三2006 GINA：如何选择初始治疗级别对于大多数未经治疗的持续性哮喘患者，初始治疗应从第

22、2级联合治疗方案开始，即若患者就诊时哮喘症状严重，评估结果显示“哮喘未控制”，则初始治疗应从第 3 级联合治疗方案开始，即低剂量ICS+按需使用SABA 低剂量ICS/LABA按需使用SABA2006 GINA第39页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三联合疗法何时开始减量治疗？对大多数哮喘控制药物来说，哮喘病情的改善在初始治疗后的数天内开始，但只有在34个月后才可能发挥最大作用对于严重的，临床治疗不充分的哮喘患者，哮喘控制药物发挥最大作用的时间可能更长只有当哮喘达到并维持哮喘控制至少3个月时，才能考虑减量治疗2006 GINA第40页，共60页，2022年，5月20日，1

23、2点16分，星期三减量治疗原则当患者达到哮喘临床控制并至少维持 3个月以上，可考虑在确保维持哮喘控制状态下进行减量治疗。当患者的哮喘已经得到控制时，临床医生必须对患者的哮喘控制水平进行长期监测，以确定维持哮喘控制的最低治疗级别减量治疗可以降低医疗成本，并且有利于降低产生副作用的危险性和提高患者对治疗的依从性。2006 GINA第41页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三当联合使用ICS和LABA达到哮喘控制，并维持至少3个月时：最佳的减量方案是将激素剂量减少约50，并继续使用长效2受体激动剂 (证据级别 B)。如果仍能维持控制，可以进一步减少激素剂量，直至激素剂量减少至最低

24、有效维持剂量时，才可考虑停用长效2受体激动剂 (证据级别 D) 。也可考虑将联合治疗减为每日一次。2006 GINA第42页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三降阶梯联合治疗与改为单用吸入激素(ICS)的比较Bateman J Allergy Clin Immunol 2006仅给予短效2受体激动剂(SABA) -201225周导入 开放期 双盲期 随访20841624基线/随机分组良好控制沙美特罗/氟替卡松50/250g Bidn = 641沙美特罗/氟替卡松 50/100g bidn = 246丙酸氟替卡松250g bid n = 238适当治疗完全控制第43页，共60

25、页，2022年，5月20日，12点16分，星期三氟替卡松 250沙美特罗/氟替卡松 50/100*差异: 12.9L/min p0.001呼气流量峰值（PEF） (L/min)周开放期 双盲期320330340350360370380390400410420导入24681012141618202224沙美特罗/氟替卡松 50/250Bateman J Allergy Clin Immunol 2006第44页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三141618202224氟替卡松 250 bid沙美特罗/氟替卡松 50/100 bid02040608010024681012哮喘

26、得到良好控制的受试者百分比(%）4周哮喘控制评价周68%开放期沙美特罗/氟替卡松 50/250导入双盲期Bateman J Allergy Clin Immunol 2006第45页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三 采用舒利迭50/250g Bid达到哮喘控制后，将治疗方案改为舒利迭50/100g Bid比单用I丙酸氟替卡松250ug bid更能有效维持患者的哮喘控制Bateman等的减量治疗研究表明Bateman J Allergy Clin Immunol 2006第46页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三氟替卡松/沙美特罗 100/50 BI

27、D氟替卡松/沙美特罗 100/50 BID (n=333) 氟替卡松100 BID (n=320) 沙美特罗 50 BID (n=312) 孟鲁司特10 QD (n=323) 导入第2周第6周第22周Dorinsky et al, Eur Respir J 2004 达到哮喘控制当联合治疗达到哮喘控制时能否改为单用激素、长效2受体激动剂或改用白三烯调节剂？第47页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三Dorinsky et al, Eur Respir J 2004 * FSC 与FP, SAL和MON相比， p0.001 研究终点较基线时的变化氟替卡松/沙美特罗100/50

28、 BID(n=333)氟替卡松100 BID(n=320)沙美特罗50 BID(n=312)孟鲁司特10 QD(n=323)清晨PEF(L/min)5.2(2.4)*-15.9(2.4)-21.2(2.5)-30.2(2.4)FEV1(L)0.08(0.03) *-0.06(0.03)-0.15(0.03)-0.23(0.03)无症状天数%5.4(2.0) *-1.1(2.0)-3.5(2.0)-11.8(2.0)未使用急救药物天数%6.5(2.2) *-8.4(2.2)-10.5(2.2)-21.5(2.2)急性加重(%)10(3)20(6)54(17)45(14)第48页，共60页，202

29、2年，5月20日，12点16分，星期三Dorinsky等的减量治疗研究表明采用氟替卡松/沙美特罗 100/50g bid 治疗4周达到哮喘控制时，立即减量至氟替卡松100g、沙美特罗50g或孟鲁司特10 mg bid，哮喘往往失去控制研究提示，采用氟替卡松/沙美特罗 100/50g达到控制后减量不能过快，较低剂量的激素联合LABA治疗更能有效地维持哮喘控制Dorinsky et al, Eur Respir J 2004 第49页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三当采用ICS联合其他哮喘控制药物（除LABA以外）达到哮喘控制时：减量方案也应将激素减少50，直至达到最低有效

30、维持剂量时，停用其他控制药物。2006 GINA2006 GINA：减量治疗方案通过ICS和其他药物联合治疗达到哮喘控制第50页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三1Renzi ATS 2005；2Jarjour, ATS，2004减量方案可维持哮喘控制状态 在有症状的哮喘病人中,与单纯治疗炎症相比,同时治疗炎症和支气管收缩对哮喘转归的改善较快,并且改善程度较大1 与更高剂量的ICS单药治疗相比，较低剂量的激素联合LABA治疗更能有效维持哮喘控制2第51页，共60页，2022年，5月20日，12点16分，星期三吸入ICS+LABA与其他药物联合治疗哮喘方案的比较第52页，共60页，2022年，5月20日，