从基础到临床：甘油三酯代谢及高甘油三酯血症的治疗

1、从基础到临床：甘油三酯代谢及高甘油三酯血症的治疗2022-09-02来源：ZZ 读文献关键词： HYPERLINK /result?type=cms&keyword=%E7%94%98%E6%B2%B9%E4%B8%89%E9%85%AF 甘油三酯 HYPERLINK /result?type=cms&keyword=%E9%AB%98%E7%94%98%E6%B2%B9%E4%B8%89%E9%85%AF%E8%A1%80%E7%97%87 高甘油三酯血症 HYPERLINK /result?type=cms&keyword=%E6%B2%BB%E7%96%97 治疗临床会碰到各种各样的 H

2、YPERLINK javascript:void(0) 血脂异常，相比于 HYPERLINK javascript:void(0) 甘油三酯，大家更关注胆固醇增高。但甘油三酯增高也是常见的脂代谢异常，经常会被问到甘油三酯的问题：什么是甘油三酯？甘油三脂是如何代谢的？甘油三酯增高有什么危害？甘油三酯增高，该如何处理？作者：张铮今天就从基础到临床，对高甘油三酯相关内容进行全面的总结。血脂异常的分类血脂异常可以根据病因分类，也可以根据临床情况进行分类。1.病因分类继发性 HYPERLINK javascript:void(0) 高脂血症：可引起血脂异常的疾病主要有 HYPERLINK javascr

3、ipt:void(0) 肥胖、 HYPERLINK javascript:void(0) 糖尿病、 HYPERLINK javascript:void(0) 肾病综合征、 HYPERLINK javascript:void(0) 甲状腺功能减退症、肾功能衰竭、肝脏疾病、 HYPERLINK javascript:void(0) 系统性红斑狼疮、糖原累积症、 HYPERLINK javascript:void(0) 骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性 HYPERLINK javascript:void(0) 卟啉病、 HYPERLINK javascript:void(0) 多囊卵巢综合征等。某些药物，如

4、利尿剂、非心脏选择性受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂异常。原发性高脂血症：大部分原发性高脂血症是由于单一基因或多个基因突变所致。由于基因突变所致的高脂血症多具有家族聚集性，有明显的遗传倾向，故临床上通常称为家族性高脂血症。2.临床分类表1血脂异常的临床分类甘油三酯概述甘油三酯(TG)由3分子脂肪酸(FA)和1分子甘油组成，俗称为脂肪。TG是自然界中最丰富的脂质。纯净的甘油三酯是无色、无嗅、无味的稠性液体或蜡状固体。甘油三酯主要储存在脂肪组织。动物脂肪和植物脂肪是由TG形成的复合物，它们之间的区别在于组成它们的特定脂肪酸。动物脂肪中的TG主要由饱和FA组成，使其具有固体外观。植物脂肪中

5、不饱和FA占主导地位，使其呈现液态。1.甘油三脂都是坏的吗？说到脂肪，大家都是深恶痛绝，那么甘油三脂都是坏的吗？甘油三酯是人体的能量银行。没有甘油三酯人类很难存活。TG作为主要的能源储备，是一种高度压缩的能源，储存的能量相当于同样重量糖原的6倍。但它也有一个缺点，就是动用的时候不像糖原那么方便。脂肪组织其实不仅仅是一个储存TG的仓库，它也是一种活跃的内分泌器官，通过释放多种脂肪因子(adipokine)参与代谢调控，免疫应答等重要生理过程。2.甘油三酯的来源很多人认为摄入的油脂多了就会长脂肪，变胖，所以少吃油脂就不会长胖，不会出现高脂血症了，是这样吗？甘油三酯来源分为内源性合成及外源性摄取，通

6、过饮食摄入的油脂（植物油和动物油）可以在小肠内转化为甘油三酯储存在体内（外源性摄入）。但即使不摄入油脂，当机体摄入热量大于机体能量消耗时，糖类等物质同样可以在肝脏转化为甘油三酯（内源性合成）。所以，尽管你只吃素食，但只要摄入的热量高于消耗的热量，也会发生高甘油三酯血症。甘油三酯的合成与代谢小肠、脂肪、肝是甘油三酯合成的主要场所。甘油三脂的合成途径分为磷酸甘油途径(甘油二酯途径)和单酰基甘油(MAG)途径(甘油一酯途径)。磷酸甘油途径更为常见，主要存在于脂肪和肝细胞中。该途径通过甘油3-磷酸酯酰化，并利用不同酶的催化作用逐步添加FA基团，最终形成TG。MAG途径基于源自膳食脂肪的MAG产生TG，

7、在小肠黏膜细胞中占主导地位。1.甘油三酯的合成（1）甘油三酯的合成：磷酸甘油途径甘油3-磷酸通过GPAT接收第一个脂肪酸，产生溶血磷脂酸脂肪酸(LPA)。LPA通过AGPAT的作用接收第二个脂肪酸，产生磷脂脂肪酸。磷脂经磷脂酸磷酸酶-1的作用，释放出磷脂酰 HYPERLINK javascript:void(0) 肌醇。产生二酰基甘油(DAG)。DAG通过DGAT接收其第三个脂肪酸，最终形成TG。（2）甘油三酯的合成：单酰基甘油(MAG)途径摄入富含脂肪的食物后，TG在胰脂肪酶的作用下，产生2份MAG和1份游离脂肪酸(FFA)。FAA及MAG穿过肠上皮细胞膜。在肠细胞的内质网中，MAG通过MG

8、AT与FFA共价结合，形成DAG，DAG又通过DGAT接收另一种FFA，形成TG。2.甘油三酯的分解（1）脂肪动员储存在白色脂肪细胞内的脂肪在脂肪酶的作用下，逐步水解，释放游离脂肪酸和甘油供其他组织细胞氧化利用的过程。（2）脂解(lipolysis)甘油三酯依次被水解三个酯键，生成甘油和游离脂肪酸，这个过程称为脂解。脂解需要三种脂肪酶，即甘油三酯脂肪酶、甘油二酯脂肪酶和甘油单酯脂肪酶。其中第一步甘油三酯脂肪酶是限速步骤。脂肪组织中有两种甘油三酯脂肪酶：脂肪组织甘油三酯脂肪酶(ATGL)和激素敏感脂肪酶(HSL)。ATGL不需要激素激活即有活性，所以在基础脂解中非常重要，也是最主要的脂解酶。HS

9、L则需由脂解激素激活才有活性。二者水解的TG约占水解总量的95%。HSL是1962年发现的，因其脂肪酶活性受激素影响很大。其中， HYPERLINK javascript:void(0) 儿茶酚胺、 HYPERLINK javascript:void(0) 心钠素(ANP)和 HYPERLINK javascript:void(0) 生长激素(GH)是重要的激活剂。胰岛素是HSL最重要的抑制剂。（3）甘油和脂肪酸代谢甘油由甘油激酶磷酸化为甘油3-磷酸，再由磷酸甘油脱氢酶催化为磷酸二羟丙酮，进入酵解或异生。脂肪细胞没有甘油激酶，产生的甘油无法自己利用，需要运输到肝、肾、肠等组织利用。游离脂肪酸不

10、溶于水，需与血浆清蛋白结合，运送至心、肝、骨骼肌等进一步分解。除脑组织外，机体大部分组织均能氧化脂肪酸，以肝、心肌、骨骼肌能力最强。核心过程是脂肪酸活化为脂酰CoA，进入线粒体，完成脂肪酸氧化。富含甘油三酯脂蛋白（TGRL）的代谢富含甘油三酯的脂蛋白(TGRL)来源于肝脏的内源性途径和小肠的外源性途径。脂蛋白酯酶(LPL)是甘油三酯降解的降速酶，在TGRL代谢中起关键作用。1.内源途径肝细胞利用FFA生成TG，和各种载脂蛋白（apoB100、apoCII、apoCIII和apoE）组成极低密度脂蛋白（VLDL）。VLDL分泌到血浆，脂蛋白酯酶（LPL）将VLDL核心内的TG水解成FFA，产生中

11、间密度脂蛋白（IDL）和脂肪分解产物。IDL颗粒被肝脂肪酶（HL）进一步分解成低密度脂蛋白（LDL）。2.外源途径膳食脂肪被肠细胞吸收，与apoB48、apoCII、apoCIII和apoE组成 HYPERLINK javascript:void(0) 乳糜微粒（CM），分泌到淋巴系统并进入循环系统。毛细血管表面的LPL将乳糜微粒核心内的TG水解成FFA，从而产生乳糜微粒残余颗粒。FFA可以被肌肉和脂肪组织吸收。CM残余颗粒通过LDL受体、LRP1和HSPG受体被肝脏摄取后清除。甘油三酯升高的危害甘油三酯增高最大的危害在于增加 HYPERLINK javascript:void(0) 动脉粥样

12、硬化及 HYPERLINK javascript:void(0) 急性胰腺炎的风险。1.甘油三酯与动脉粥样硬化LDL-C升高是ASCVD的主要危险因素，也是预防主要不良心血管事件的靶目标。但人们发现经现行标准防治措施使LDL-C达标， HYPERLINK javascript:void(0) 血压和血糖得到控制后，依然存在心血管病事件风险，称为心血管病残余风险。进一步研究发现，甘油三酯、残余胆固醇和富含甘油三酯的脂蛋白(TGRL)在ASCVD发展中也发挥作用。前瞻性队列研究、基因学研究、随机对照研究及荟萃分析等均证实，血清TGRL与ASCVD风险相关。高甘油三酯水平可以独立预测 HYPERLI

13、NK javascript:void(0) 急性冠状动脉综合征患者的长期和短期ASCVD风险。因此，TG升高是他汀治疗后心血管残余风险的重要组成部分。对富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)进行干预对减少 HYPERLINK javascript:void(0) 心血管疾病残余风险至关重要。2.TGRL增加ASCVD的可能机制并非所有的TG颗粒都是致动脉粥样硬化的。较大的TGRL(如CM)不能穿透血管壁。但CM经脂蛋白脂酶(LPL)水解后形成CM残粒和FFA，CM残粒可侵入血管内皮下；而FFA可刺激局部引起炎症反应，促进单核细胞吞噬脂质形成泡沫细胞。内源性TGRL增多，即VLDL增多，进一步被LPL水

14、解形成LDL，进一步被HL水解形成LDL，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成。甘油三酯水平越高，脂蛋白胆固醇水平和non-HDL-C水平也越高。目前国内外权威指南均有推荐将非-HDL-C作为ASCVD及其高危人群防治时调脂治疗的次要目标。3.甘油三酯与急性胰腺炎HTG-AP约占所有急性胰腺炎病例的2%-10%，通常TG2000mg/dL易诱发。高甘油三酯血症的诊断及治疗1.高甘油三酯血症的诊断标准不同学术机构所提出的高甘油三酯血症的诊断标准有所不同。美国内分泌学会(ENDO)所采用的诊断标准如表1所示。我国目前采用的标准与美国胆固醇健康教育计划(NCEP)ATP指南中所建议的诊断与分类标准一致。表

15、2美国两个学术机构关于高甘油三酯血症的诊断标准表3我国高甘油三酯血症严重程度分层注：TG升高的程度不同，其临床意义及治疗策略亦不同2.高甘油三酯血症的治疗（1）生活方式干预是一种最佳成本/效益比和风险/获益比的治疗措施血脂异常明显受饮食及生活方式的影响，饮食治疗和生活方式改善是治疗血脂异常的基础措施。无论是否进行药物调脂治疗，都必须坚持控制饮食和改善生活方式(I类推荐，A级证据)。良好的生活方式包括坚持心脏健康饮食、规律运动、远离烟草和保持理想体重。生活方式干预是一种最佳成本/效益比和风险/获益比的治疗措施。（2）生活方式改善建议控制体重：超重或肥胖患者体重降低5%10%，TG可降低20%左右

16、。尽量使BMI正常化，或1年内使体重降低10%以上。文献报道显示，体重每降低1kg，可减少TG约8mg/dl(0.1mM/L)。合理饮食：通过控制饮食总热量、限制碳水化合物与脂肪摄入、增加蔬菜和优质蛋白摄入，可使TG降低20%50%；限制饮酒：酗酒是导致TG升高的常见原因，TG严重升高者应立即戒酒。无饮酒习惯者不建议饮酒，有饮酒习惯者应将每日酒精摄入量控制在30g(男性)或20g(女性)以下。适量运动：规律性的体力运动有助于减轻体重，还可直接降低TG。建议每日进行至少30分钟的中等强度有氧运动。每周至少5次，包括快走、骑车、登楼梯等运动方式。超重/肥胖者应进一步增加运动量；戒烟：虽然吸烟对TG

17、水平的影响并不显著，但戒烟可以显著降低患者心血管疾病整体风险，因此应积极鼓励并督导患者戒烟。降甘油三酯药物目前常用的药物包括贝特类、烟酸及其衍生物以及高纯度鱼油（-3脂肪酸）。1.贝特类贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体a(PPARa)，促进脂蛋白脂酶(LPL)表达而降低血清TG水平和升高HDL-C水平。非诺贝特安全性良好，常见不良反应与他汀类药物类似，包括肝脏、肌肉和肾毒性等， HYPERLINK javascript:void(0) 血清肌酸激酶和ALT水平升高的发生率均1%。临床试验结果荟萃分析提示贝特类药物能使高TG伴低HDL-C人群心血管事件危险降低10%左右。贝特类药物可使L

18、DL降低20%，HDL升高5%-20%，降低TG25%-50%。贝特类通过激活PPARa，增加靶基因LPL及apoAl/apoAll的表达，降低apoCIII转录，从而加速甘油三酯的分解，提高HDL。同时使小而致密的LDL颗粒转变为大而疏松的LDL颗粒，促进胆固醇逆转运。PPARa激活还可以促进骨骼肌对FFA的氧化分解。PPARa激活减少内皮细胞炎症反应，抑制动脉粥样硬化过程。2.高纯度鱼油制剂(-3脂肪酸)鱼油主要成份为-3脂肪酸。-3脂肪酸主要活性成分是鱼油中提取的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳己烯酸(DHA)。-3脂肪酸单用或与贝特类或他汀类药物联用，可以降低TG达30%-40%。不良

19、反应少见，发生率约2%3%，包括轻微消化道症状，少数病例出现转氨酶或肌酸激酶轻度升高，偶见出血倾向。需要注意的是，高纯度和高剂量(2-4g/d)的-3脂肪酸才能有效降低TG水平。-3脂肪酸可以有效降低TG，安全性好。3.烟酸及烟酸衍生物烟酸也称 HYPERLINK javascript:void(0) 维生素B3，是人体必需的维生素。大剂量时具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。调脂作用与抑制脂肪组织中激素敏感脂酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低VLDL分泌有关。最常见的不良反应是颜面潮红，其他有肝脏损害、 HYPERLINK javascript:void(0) 高尿酸血

20、症、 HYPERLINK javascript:void(0) 高血糖、棘皮症和消化道不适等，慢性活动性肝病、活动性 HYPERLINK javascript:void(0) 消化性溃疡和严重 HYPERLINK javascript:void(0) 痛风者禁用。前期研究证实，在他汀基础上联合烟酸与单用他汀相比无心血管保护作用，并增加严重不良反应的风险。烟酸影响糖尿病患者血糖的控制，升高空腹血糖和 HYPERLINK javascript:void(0) 糖化血红蛋白，并增加新发糖尿病风险。欧美多国已将烟酸类药物淡出调脂药物市场。4.贝特与他汀联合应用非诺贝特能够有效改善混合型血脂异常患者的血

21、脂谱。中国人群他汀-非诺贝特联用期临床研究发现，已用他汀治疗稳定2个月后仍有高TG水平患者，在他汀基础上联用非诺贝特能进一步使TG降低38%，VLDL降低23%，HDL升高17%。非诺贝特对他汀的药物代谢无明显影响，推荐在他汀治疗基础上LDL达标的高TG患者，首选联用非诺贝特，进一步降低心血管残留风险。5. HYPERLINK javascript:void(0) 依折麦布依折麦布是一种安全有效的非他汀类药物，可降低LDL 20%，非HDL 19%，TG11%，且可升高HDL 5%。6.PCSK9抑制剂PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C及TG水平，且在重度HTG患者中降低TG的疗效更佳。7.TG新的治疗靶点新型贝特类药物Pemafibrate：一种选择性PPAR调节剂，或可降低TG水平。反义寡核苷酸药物Volanesorsen：全球首个获批的治疗FCS生物制剂，是靶向载脂蛋白C-III（ApoC-Ill）的反义寡核苷酸药物