他汀类药物现状与展望详解演示文稿

1、他汀类药物现状与展望详解演示文稿1第一页，共三十七页。（优选）他汀类药物现状与展望2第二页，共三十七页。胆固醇的来源来源：外源性(由食物中摄取)2040% 内源性(在小肠、肝脏和皮肤等处合成) 6080% 胆固醇3第三页，共三十七页。胆固醇的合成合成：乙酰辅酶A三羟三甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)HMG CoA还原酶(限速酶)甲羟戊酸胆固醇 胆固醇4第四页，共三十七页。胆固醇的功能 胆固醇重要生理功能： 细胞膜的必需成分； 胆汁酸的前体； 卵巢、睾丸及肾上腺制造类固醇激素的前体。 过量胆固醇的危害：冠心病(心绞痛、心肌梗塞、心律失常)中风胆结石5第五页，共三十七页。脂蛋白的构成 脂蛋白的五

2、种主要成分： 载脂蛋白(Apoprotein) 胆固醇 (Cholesterol) 胆固醇酯 (Cholesterolesters) 甘油三脂 (Triglycerides) 磷脂 (Phospholipids)6第六页，共三十七页。脂蛋白的分类脂蛋白分类：乳糜微粒 CM 极低密度脂蛋白 VLDL 中间密度脂蛋白 IDL 低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDL脂蛋白 外周为亲水物质，中心为亲脂物质根据漂浮密度离心法(根据蛋白密度)脂蛋白7第七页，共三十七页。高脂血症血脂或脂蛋白水平经常超过或低于正常界限应考虑为高脂血症。8第八页，共三十七页。主要脂蛋白临床意义LDL：是所有血浆脂蛋白中首要

3、的-致动脉粥样硬化性脂蛋白，经过氧化或其他化学修饰后的LDL，致动脉粥样硬化能力更强。HDL：被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，是冠心病的保护因子。9第九页，共三十七页。TC，LDL-C与冠心病的关系LRC-CPPT研究(血脂研究临床中心CHD一级预防试验) 确定了 二换一的规律 TC、LDL-C1%，CHD危险性2% 总胆固醇(TC)，特别是LDL-C是CHD的独立危险因素！10第十页，共三十七页。TG，HDL-C与冠心病的关系HDL-C有助于降低血中TC浓度 所以HDL-C是冠心病的负性危险因素 TGTG对CHD的影响尚未明确所以TG不是CHD的独立危险因素11第十一页，共三十七页。

4、12第十二页，共三十七页。中国血脂异常防治建议13第十三页，共三十七页。14第十四页，共三十七页。预防冠心病(ABC疗法)A-阿斯匹林B-阻制剂C-Ca2+拮抗剂 降脂治疗(他汀类)冠心病的预防研究15第十五页，共三十七页。16第十六页，共三十七页。他汀类 HMG-CoA还原酶抑制剂 洛伐他汀(美降之默沙东) 辛伐他汀(舒降之默沙东) 普伐他汀(普拉固施贵宝) 氟伐他汀(来适可诺华) 阿托伐他汀(立普妥辉瑞) 17第十七页，共三十七页。贝特类第一代：安妥明/益多酯 、特调脂/洛尼特第二代：苯扎贝特/必降脂、脂康平 吉非贝齐、康利脂、洁脂第三代：非诺贝特/力平脂18第十八页，共三十七页。中药类血

5、脂康地奥脂必妥。19第十九页，共三十七页。他 汀 类 药 物20第二十页，共三十七页。作用机制 竞争性抑制HMG-CoA还原酶肝细胞内胆固醇含量降低肝细胞表面的LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，同时减少富含甘油三脂蛋白的合成与分泌21第二十一页，共三十七页。药理学来源 霉菌发酵 - 洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀 人工合成 - 氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐 他汀亲脂/水性 亲脂性 - 洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀 西立伐他汀 亲水性 - 普伐他汀 亲脂/水性 - 氟伐他汀 22第二十二页，共三十七页。OHCH3CH3H3CH3COHO辛伐他汀

6、H3CHOOOHCH3HH3CHOOHHO普伐他汀COONaHHH3COOHCH3HH3CH3COHO洛伐他汀HH3CHOOFNO*Na+OHOHOCH3CH3氟伐他汀西立伐他汀阿托伐他汀 O*NOHOHOFCH3CH3NHCONOHOHOFCH3CH3NHCOO* Ca+FO*Na+OOHOHCH3CH3NCH3CH3OCH2CH3他汀类药物化学结构比较*萘类亚组(共同拥有hydronaphthalene环)Fluorophenyl亚组(共同拥有 fluoropheny 环)* 这些差异对临床影响尚不清楚Clin Pharmacokinet 1997 May; 32(5):403-42323

7、第二十三页，共三十七页。药物动力学洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 31 60 34 90 未知 98 20 5 20 30 12 60 3 2 1-3 1 14 2-3 95 95 50 98 98 99性质吸收率%生物利用度%半衰期(小时)蛋白结合率(%)24第二十四页，共三十七页。阿托伐他汀相对其它他汀有更长的半衰期这差异对长期安全性的临床重要性尚不清楚血浆半衰期(小时)洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀25第二十五页，共三十七页。对血浆脂质和脂蛋白的影响LDL-C：显著降低HDL-C：中度升高TG：与基线TG水平和药物有效降低LDL-C

8、的程度成比例 26第二十六页，共三十七页。新27第二十七页，共三十七页。28第二十八页，共三十七页。不良反应 他汀类药物具有良好的耐受性最主要的不良反应： 对肝脏和肌肉的毒性29第二十九页，共三十七页。不良反应 肝毒性转氨酶增高超过正常上限3倍的发生率大约是1%发生上述情况，立即停药，转氨酶在2至3个月恢复至原来水平30第三十页，共三十七页。不良反应 肌病发生率大约是千分之一，且与剂量相关表现为肌痛或肌无力，伴随CK升高至正常上限的10倍以上若肌病未能及时发现而患者继续服药，可致横纹肌溶解症和急性肾功能衰竭，及时发现并停药则可避免31第三十一页，共三十七页。使用降脂药物的Guidline32第三十二页，共三十七页。高脂血症药物治疗33第三十三页，共三十七页。Total/HDL ratioCHD incidence/1000034第三十四页，共三十七页。临床建议 动脉粥样硬化患者所有这类患者都应给予他汀类药物治疗这类患者应该尽可能早地开始治疗降低LDL的标准是低于100mg/dL35第三十五页，共三十七页。临床建议 糖尿病患者发生主要冠脉事件的危险性等同于冠心病患者用他汀类药物治疗所产生的危险性降低程度大于非糖尿病患者血脂异常治疗中，降低LDL