生产过程中常见问题和处理方法

1、生产过程中常见问题和处理方法一、质量问题制剂生产过程由于种种缘由造成制剂的质量不合格，尤其是在片剂生产中，造成片剂质量作介绍。一 片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法松片片剂压成后，硬度不够，外表有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，缘由分析及解决方法：药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药 100 目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸取剂充分混匀等方法加以抑制。黏合剂或润湿剂用量缺乏或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以抑制。颗粒含水

2、量太少，过分枯燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒枯燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，简洁松裂片。故在制粒时，按不同品种应把握颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇50%60%，混匀后压片。药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有肯定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流淌性差，可压性差，重制粒。颗粒的流淌性差，填入模孔的颗粒不均匀。有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。压片机械的因素。压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调整压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持肯

3、定的存量等方法抑制。裂片片剂受到震惊或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，缘由分析及解决方法：药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可参加糖粉以削减纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸取剂，充分混匀后压片。黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片一样。有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中局部空气不能准时逸出而被压在片剂内，当 压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨 损，其中

4、部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片。可调整压力与车速， 改进冲模配套，准时检查调换。压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物简洁产生。调整空调系统可以解决。粘冲与吊冲压片时片剂外表细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更简洁发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路，缘由及解决方法：颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应留意适当枯燥、降低操作室温度、湿度，避开引湿性药物受潮等。润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合，解决粘冲问题。 而造成粘冲时应检查缘由，检修设备。冲头与冲模协作过紧造成吊

5、冲。应加强冲模配套检查，防止吊冲。片重差异超限指片重差异超过药典规定的限度，造成缘由及解决方法：颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重制粒。查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。颗粒流淌性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限，应重制粒或参加适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流淌性。加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境枯燥，并适当参加助流剂解决。冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩

6、冲” 现象，造成物料填充缺乏，对此应更换冲头、模圈。车速过快，填充量缺乏。先下冲长短不一，造成填料不一。安排器未安装到位，造成填料不一。崩解延缓如下：1片剂孔隙状态的影响 水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂 毛细治理论加以说明：L2=Rcos/2tL 为液体透入毛细管的距离， 为液体与毛细管壁的接触角，R 为毛细管的孔径， 为液体的外表张力， 为液体的黏度，t 为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质水分透入片剂的四个主要因素是毛细管数量孔隙率、毛细管孔径孔隙径、液体的外表张力 和接触角 。影响这四个因素的状况有：R 皆较小，因而水分透入的

7、数量和距离 L 都比较小，片剂的崩解较慢。试验证明，在某些片剂中参加淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增加，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，由于淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。颗粒的硬度。颗粒或物料的硬度较小时，易因受压而裂开，所以压成的片剂孔隙R 皆较小，因而水分透入的数量和距离 L 也都比较小，片剂崩解亦慢；反之刚崩解较快。压片力。在一般状况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径 R 愈小，透入水的数量和距离 L 均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉

8、为崩解剂， 而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。 90时，cos 即片剂不能被水所潮湿，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角 ，假设 cos 值增大，从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严峻地影响片剂的潮湿性，使接触角 增大、水分难以透入，造成崩解缓慢。例如，硬脂酸镁的接触角为 121，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的外表，使片剂的疏水性显著增加， 使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显，如图 4-14 所示。同样，疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时，颗粒外表被疏水性润滑剂掩盖得比较完全

9、。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此 ，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的把握，以免造成大批量的铺张。2其他辅料的影响 黏合剂。黏合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，黏合剂的黏度强弱挨次为：动物胶如明胶树胶如阿拉伯胶糖浆淀粉浆。在具体的生产实践中，必需把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑，选用适当的黏合剂以及适当的用量。L-HPC CMS-Na的崩解度能够符合药典要求的状况下，干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不冲突，由于在崩解度能够符合药典要求的状况下，干淀粉因价廉、易得， 仍不失为一种良好的崩解剂。另外，崩解剂的参加方法不同，也会

10、产生不同的崩解效果。3 片剂贮存条件的影响 片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂 无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较缓慢。溶出超限 经过崩解、溶出、吸取产生药效，其中任何一个环节发生问题都将影响药的实际疗效。未崩解的完整片剂的外表积很小，所以溶出速度慢。崩解后所形成的小颗粒很多，外表积大幅度增加，溶出过程也随之增至最大，药物的溶出速度也最快，所以，能够使崩解加快的因素， 一般也能加快溶出。但是，也有不少药物的片剂虽可快速崩解，而药物溶出却很慢，因此崩 溶性药物来说，这种溶出加快的幅度不会很大，尚需实行一些其他的方法来改善溶出。研

11、磨混合物 疏水性药物单独粉碎时，随着粒径的减小，外表自由能增大，粒子易发生重聚拢的现象，粉碎的实际效率不高。与此同时，这种疏水性的药物粒径减小、比外表积增大，会使片剂的疏水性增加，不利于片剂的崩解和溶出。假设将这种疏水性的药与大量 药物粒子的相互聚拢，使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时，细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质中，所以溶解出速度大大加快。例如，将疏水性的地高辛、氢化20 倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片，溶出度大大加快。制成固体分散物 将难溶性药物制成固体分散物是改善溶出速度的有效方法，例如，1：9 PEG6000 制成的固体分散物粉碎后，参加适宜辅料压片，其溶出度呆得到很大

12、的改善。载体吸附 将难溶性药物溶于能与小混溶的无毒溶剂如 PEG400中，然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附，最终制成片剂 。由于药物以分子的状态吸附于硅胶，所以在接触到溶出介质或胃肠液时，很简洁溶解，大大加快了药物的溶出速度。片剂含量不均匀来说，混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要缘由。混合不均匀 混合不均匀造成片含量不均匀的状况有以下几种。主药量与辅料量于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中一般称为溶剂分散法，以确保混合均匀；主药粒子大小与辅料相差悬殊时，极易造成混合不匀，所以应将主药和辅料进展粉碎，使各成分的粒子都比较小并力求全都，以便混合均匀；粒子的形态

13、假设比较简单或外表粗糙，则粒子间的摩擦力较小大，一旦混匀后不易再分别，而粒子的外表光滑，则易在混散于空白颗粒时，由于大颗粒的孔隙率较高，小颗粒的孔隙较低，所以吸取的药物溶液量有重差异过大以及含量均匀度不合格。可溶性成分在颗粒之间的迁移 这是造成片剂含量不均匀的重要缘由之一。为了便于理解，现以颗粒内部的可溶性成分迁移为例，介绍迁移的过程：在枯燥前，水分均匀地分布于湿粒中，在枯燥过程中，颗粒外表的水分发生气化，使颗粒内外形成了温度差，因而，颗 移过程。在枯燥完毕后，水溶性成分就集中在颗粒的外外表，造成颗粒内外含量不均。当片 但颗粒枯燥后，大局部色素已迁移到颗粒的外外表，内部的颜色很淡，压成片剂后，

14、片剂外表形成很多“色斑”。为了防止“色斑”消灭，最根本的方法是选用不溶性色素，例如使用色淀马上色素吸附于吸附剂上再加到片剂中。上述这种颗粒内部的可溶性成分迁移，在通常的枯燥方法中是很难避开的，而承受微波加热枯燥时，由于颗粒内外受热均匀全都，可使这种迁移削减到最小的程度。 匀度影响不大，但是，发生在颗粒之间的可溶性成分迁移，将大大影响片剂的含量均匀度， 尤其是承受箱式枯燥时，这种现象最为明显。颗粒在盘中铺成薄层，底部颗粒中的水分将向上集中到上层颗粒的外表进展气化，这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中， 时，必定造成片剂的含量不均匀。因此当承受箱式枯燥时，应经常翻动颗粒，以削减颗粒间的迁

15、移，但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。承受流化床枯燥法时由于湿颗粒各自处于流化运动状态，并不相互严密接触，所以一般花斑，由于颗粒内部的迁移仍是不行避开的。另外，承受流化枯燥法时还应留意由于颗粒处往往水溶性成分较高，所以这些被磨下的细粉中的药物水溶性成分含量也较高，不能轻易地弃去，也可在投料时就把这种损耗加以考虑，以防止片剂中药物的含量偏低。花斑与印斑片剂外表有色泽深浅不同的斑点，造成外观不合格，产生缘由和解决方法。黏合剂用量过多、颗粒过于坚硬、含糖类品种中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不匀、干湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀，均可造成印斑。可改进制粒工艺使颗粒较松，有色片剂可承受适当方法，使

16、着色均匀后制粒，制得的颗粒粗细均匀，松紧适宜，润滑剂应按要求先过细筛，然后与颗粒充分混匀。料磨细，颗粒应混匀才能压片，假设压片时觉察花斑应返工处理。入。压过有色品种清场不彻底而被污染。其他问题参加模孔内重复加压而成。压成叠片使压片机易受损伤，应解决粘冲问题与冲头配套、改进装冲模的准确性、排解压片机故障。爆冲 冲头爆裂缺角，金属屑可能嵌入片剂中。由于冲头热处理不当，本身有损伤裂痕未经认真检查，经不起加压或压片机压力过大，以及压制结晶性药物时均可造成爆冲。应改进冲头热处理方法、加强检查冲模质量、调整压力、留意片剂外观检查。假设假设觉察爆冲， 应马上查找碎片并找出缘由加以抑制。(二)片剂包衣过程中可

17、能发生的问题及解决方法糖衣片包衣工序简单，时间长，易发生的问题多，如龟裂、露边、麻面、花斑等，从药剂学中能找到解决问题答案。糖衣已渐渐被薄膜衣替代，以下仅介绍薄膜包衣问题。起泡 缘由是固化条件不当，枯燥速度过快，应把握成膜条件和适宜的枯燥速度。多。应把握包衣材料的特性，调整间隔时间，适当降低包衣液的浓度，削减喷液量。不当，在枯燥时溶媒将可溶性的物料带到衣膜外表。可将薄膜衣材料配成稀溶液多喷几次， 或将色素与薄膜衣材料先在胶体磨或球磨机中碾磨均匀、细腻后参加。调整空气和温度，减慢枯燥速度。衣膜强度不够 包衣材料配比不当，衣层与药物黏合强度低，衣层厚度不够。转变衣膜配方，增加衣层厚度。肠溶膜包衣，

18、除上述问题外，还有：在胃部已经崩解。缘由是肠溶衣材料选择或配比不当， 衣层与药物黏合强度低，衣层层次不够或不均匀。应选择适宜材料把握适当配比，增加包衣层次并包制均匀，须待测定崩解合格后进一步包衣。在肠道内不崩解而“排片”，缘由是肠溶衣材料选择不当，衣层过厚，贮藏期间发生变化，与胃液渗透有关，当胃液渗入片心时，片心膨胀，待进入肠液时，肠溶衣溶解但片心只略微膨胀而不完全崩解。可选用肠溶衣材料调的方法予以解决。(三)胶囊剂后影响原处方的溶出度。应稳定原、辅料供给商。变更原、辅料后，应进展工艺验证。粗细较为均匀，削减细粉，增加流淌性。加强颗粒填充过程中的称量检查，可每 15 分钟称量一次。吸潮 导致水

19、分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿度，某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后，在湿度较大的环境中易造成水分不合格。可改可铝-铝包装，提高气密性。承受干法造粒。(四)注射剂生产过程中可能发生问题的缘由及解决方法不溶性微粒 纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他关心用具应使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。白点或其他微粒，产生的缘由较多，可来自水、空气、也可因物料引起。瓶子未洗干净，缘由 有破损。塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。安瓿灌封产生碎玻璃。万级干净区的高效过滤器损坏，使干净区未到达干净要求。热原检查不合格的缘由 瓶子和塞子的

20、灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。觉察特别应马上检查、验证。注射用水放置时间过长。注射用水贮存时间不宜超过 12h8065以上循环。生产环境未能到达生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。无菌检查不合格 产生缘由及解决方法根本同热原不合格。装量不合格 药粉粘满计量螺杆，需去除计量螺杆上的药粉；把握装量的弹簧到达疲乏极限，应更换之。 流淌性差。水针剂。承受 LSAG 型拉丝灌装装量不准的缘由主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，承受蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。输液

21、。装量不准的缘由主要有高位槽液位变化，转速不稳定，药液洒漏瓶外。对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调整灌凸轮，后者，调整灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。安瓿颈丝粗细不匀，压药液动作与针头行程协作不好，也会造成焦头， 可承受相应措施加以抑制。二、设备故障设备发生故障是不行避开的，但设备发生故障不但影响正常生产，而且有可能给产品质量带来风险，因此必需将设备故障的发生降到最低限度。发生故障，应当准时修理， 几种设备常见故障处理方法设备故 障 记 录产 生 原 因处 理 方 法高速压片机压制同一规格药片时，压力显示值突然变得很大，

22、机器无法正常工作主压力传感器与电脑之间的连接电缆可能有断线主压力传感器的放大器的零点发生严峻漂移障调整主压力传感器的放大器机器跑药粉多分料盘与模盘协作间隙太大刮料器与转台的缝隙过大中模高于转台0.04-0.06mm 之内检查调整贴紧检查调平按下接通离合器按钮，转台不能旋转电磁离合器断线或断电离合器摩擦片之间的间隙过大压片机的负荷过大按钮及插件不良测量离合器阻值和工作电压检查、调整检查参照电原理图检查把握线路全自动硬胶囊填充机排送胶囊不能入到囊板孔中卡囊弹簧开合时间不当，推囊爪、压囊爪位置不当调整限位块至适当位置，调整推、压囊爪位置胶囊体、帽分别不良真空分别器外表有异物，造成与下囊板贴合不严底部

23、顶杆位置不当，上、下囊板错位囊板孔中有异物真空管路密封不严，真空度达不到要求排解废囊。去除异物调整顶杆位置。紧固囊板用毛刷清理清理过滤器，检查真空系统，调整表压离合器过载因计量模板错动，使充填杆与计量孔不对中，造成摩擦力增大，甚至卡死因药粉黏潮造成计量模板与密封环境摩擦力增大计量盘与密封环间隙不当离合器力矩变小松开讲师模板紧固螺钉，用调试杆调整后拧紧紧固螺钉调整药粉黏度、枯燥度调整计量模板与密封环间隙转动离合器螺母，增加摩擦力拉丝灌封机缺瓶灌液电气把握线路断路电磁铁吸力弱顶杆螺母松动更换线圏或接通断路清洗吸铁装置内腔，或调整电吸铁芯间隙旋紧螺母有瓶无药液顶杆栓污染堵塞，弹簧不能复位电气把握线路短路拆洗或更换弹簧排解电气故障设备故 障 记 录产 生 原 因处 理 方 法螺杆式粉针分装机运转中突然停车或开不起车剂量螺杆跳动量过大计量螺杆与粉嘴接触，造成把握电器自动断电拆卸漏斗，调整计量螺杆调整漏斗，使粉嘴不与计量螺杆发接触胶塞盖不到瓶口上或胶囊连续下落胶塞卡口与瓶子不对位胶塞卡口松调整卡口与瓶子的对中性调整胶塞卡口软膏自动灌装封口机管杯对位不准马氏机构传动条(链)销、键松动马氏轮槽、滚子磨损严峻造成间隙过大连续马氏机构和杯盘的一对圆锥齿轮磨损严峻、间隙过大紧固或更换销、键更换马氏机构更换