临床药理学：特殊人群的临床用药课件

1、特殊人群的临床用药妊娠期、哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童、老年人一、妊娠期用药对自身的影响：孕妇的药动学特点对胎儿的影响:能否通过胎盘？是否致畸？妊娠期常用药物的选择？吸收：1.胃肠蠕动减弱（孕激素）：地高辛达峰时间推迟，吸收率增加2.胃酸分泌减少：水杨酸吸收；镇痛药，安眠药吸收分布：1.血浆容积、脂肪组织、细胞外液增加：分布容积2.血浆蛋白被稀释：血浆蛋白结合率（一） 孕妇的药动学特点妊娠期蛋白结合率降低的药物：地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸类及磺胺异噁唑。 （体外试验）妊娠期血药浓度降低的药物：硫酸镁、地高辛、碳酸锂、抗菌药青霉素类、氨基苷类及呋喃妥因。代

2、谢：肝血流量，肝药酶活性（孕激素）：代谢加快排泄：肾血流量，肾小球滤过率 ：排泄加快；如碳酸锂 （二）药物经胎盘的转运与代谢脐动脉胎盘屏障药物子宫动脉子宫静脉脐静脉母体循环胎儿循环 1. 药物的转运方式 简单扩散：分子量1000易化扩散：葡萄糖和铁主动转运：氨基酸、水溶性维生素、微量元素。特殊转运：经胎盘转化后再转运。核黄素(腺嘌呤核黄素二核苷酸)。 胞饮：免疫球蛋白。直接进入胎儿血循环：胎盘物理性破损。2. 影响药物转运的因素胎盘：有效面积、血流量、厚度。 母体的血药浓度：剂量、 给药次数、给药途径、肝肾功能药物：药物与血浆蛋白的结合能力、药物的分子量 、药物的脂溶性和解离度。 血浆蛋白的结

3、合率低易通过：苯妥因钠、华法林、地西泮、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸类、苯巴比妥类脂溶性高易通过：安替比林离子化程度低易通过：胎儿血PH值比母体低0.1，弱碱性药物易进入胎儿体内。毒品 3.胎盘的药物代谢 微粒体混合功能氧化酶：还原、水解代谢内源性物质：肾上腺素、组胺、雌激素、5-羟色胺、乙酰胆碱、胰岛素、缩宫素、加压素和血管紧张素等。对糖皮质激素的灭活：氢化可的松、皮质醇及泼尼松；例外：地塞米松。（三）胎儿药动学特点羊水肠道循环蛋白结合率低肾上腺、卵巢和肝脏含脂量高脑组织含水量高，血脑屏障不完善 1/32/3经静脉导管直接进入心脏和脑肝脏代谢能力有限脐动脉胎盘屏障药物子宫动脉子宫静脉脐静脉母体

4、循环胎儿循环尿、胆汁（11w）口、皮肤（12w）羊水药物1425w接近成人缺乏葡萄糖醛酸转移酶。氯霉素。67w芳香族化合物羟化代谢，环氧化物致畸。代谢产物水溶性增高，难以通过胎盘返回母体，在胎儿体内蓄积。地西泮（N-去甲地西泮），反应停。肝药酶 胎 龄 畸 形 第1-2周:孕卵着床前后.“全”或“无”第3周 ：心脏异位、独眼、缺肢畸形、并腿畸形 第4周：无脑儿、缺肢畸形 第5周：半脊椎、白内障、腿小、颜面裂、膀胱外翻第6周：腿小、唇裂、晶体状白内障、先天性心脏病、 主动脉异常第7周：先天性心脏病、室间隔缺损、肺动脉狭窄、腭 裂、小下颌第8周：先天性心脏病、隐睾症、短指第9周高度敏感期（四）药物

5、致畸作用 1.用药时期的胎龄与致畸的关系12w 全或无（月经龄40周，胎龄或称受精龄38周）38w 高度敏感前3个月敏感期4个月后发育迟缓和功能缺陷2.与致畸有关的药物分类美国FDA: A、B 、C 、D、X五类A类：早期应用未见危害。例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。充分指征时可用.B类：动物生殖试验中未显示危害。多数临床常用药，如青霉素。充分指征时可用.C类：动物研究中证明对胎儿有副作用（致畸或使胚胎致死或其他），但缺乏临床研究资料，权衡利弊。D类：有一定的损害，但无替代药物。权衡利弊。如抗癫痫治疗时用药。X类：已证实有严重致畸作用。禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。例如当前治疗痤疮药物异维甲

6、酸，孕妇应用后，胎儿可发生多发性畸形。 相对安全的药物（A-C类）感染：青霉素类，头孢菌素类（阿莫西林+克拉维酸 ）、大环内酯类（阿奇霉素） 、克林霉素（绒毛羊膜炎）、制霉菌素、克霉唑和咪康唑（阴道白色念珠菌，局部用药 ）高血压：受体阻断药（阿替洛尔）、钙拮抗药（硝苯地平）；硫酸镁治疗妊高征 哮喘：氨茶碱、选择性2受体激动剂沙丁胺醇、特布他林、肾上腺素、糖皮质激素糖尿病：胰岛素心衰：地高辛（易通过胎盘）呕吐：调整饮食、B6；H1受体阻断药、氯丙嗪等多致畸感染：氨苄西林、头孢噻肟和头孢他啶胎儿心动过速：地高辛（室上性）、利多卡因、普鲁卡因（室性)治疗胎儿宫内疾病抗菌药：四环素类；氨基甙类抗菌素；

7、甲硝唑（致畸？）安眠药：眠尔通、地西泮、利眠宁解热镇痛药：阿司匹林、氨基比林止吐药：苯海拉明、扑尔敏、敏克静、安其敏 避孕药:雌激素、孕激素（提前半年停药）；药酶诱导剂和光谱抗菌药导致避孕失败抗肿瘤药：苯丁酸氮芥、马利兰（白消安）、6-巯基嘌呤、氨甲喋呤抗癫痫药：苯巴比妥、苯妥英钠 肯定有致畸作用的药物：（五）妊娠期用药原则1谨慎：非必需用药，药物滥用，新药，联合用药2合理：权衡利弊，选择安全有效的药物，个体化治疗3防止意外二、哺 乳 期 用 药是否通过乳汁分泌？是否对婴儿造成影响？分子量小、脂溶性高：乙醇偏碱性：吗啡有载体转运：抗甲状腺药什么样的乳汁浓度高毒性小：第三代头孢菌素头孢他啶和头孢

8、噻肟、青霉素、阿莫西林、替卡西林浓度低：丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、肝素、华法林、哌替啶、美沙酮、扑热息痛、布洛芬、萘普生、地高辛、普萘洛尔、肼肽嗪、卡托普利、甲基多巴胺、强的松 易判断：苯巴比妥、苯妥因钠、硝基地西泮，观察婴儿是否嗜睡浓度高毒性大：地西泮、氯丙嗪、吗啡、保泰松、吲哚美辛、阿替洛尔、醋丁洛尔 、血管紧张素转换酶抑制剂及其受体拮抗剂 、香豆素类、抗甲状腺药、烟酒毒品、麦角生物碱、抗肿瘤药物甲氨蝶呤、环磷酰胺综合考虑各类药物的乳汁浓度与毒性明确指征，选用进入乳汁最少的药物；用药时间宜在哺乳刚结束后，与下次哺乳时间相隔4小时；需大剂量、长时间用药：检测、暂停哺乳。基本原则新生儿期:

9、出生-28天婴幼儿期: 28天1岁幼儿期: 1岁3岁学龄前:3岁7岁学龄期: 7岁14岁 三、 新生儿及儿童用药儿童1吸收:胃酸缺乏：对酸不稳定（青霉素、氨苄西林、红霉素等），偏碱性的吸收增加；胆汁缺乏：脂溶性物质吸收差（维生素E)；胃排空时间延长；皮肤粘膜吸收比成人快：大面积皮肤给药发生中毒。(一）药动学特点2分布：血浆蛋白结合率低：磺胺类、阿司匹林和合成维生素K等产生脑核黄疸；血脑屏障发育不健全，药物易分布入脑。3消除：肝肾功能发育不全，药物代谢和排泄慢；还原能力不足:氢化可的松原型排泄；葡糖醛酸转移酶缺乏（氯霉素灰婴综合征)1超敏反应:非那西丁致高铁血红蛋白症；静注高渗药物致颅内出血；呼

10、吸兴奋药、氨茶碱、阿托品致惊厥。2影响生长发育：糖皮质激素抑制蛋白合成；四环素类影响骨牙发育；苯巴比妥、苯妥因钠诱导肝药酶加速VitD代谢，缺钙，也影响骨骼发育。3.影响智力发育：巴比妥类，苯二氮卓类，抗癫痫药等致智力发育障碍或迟缓。4矛盾反应：西咪替丁诱发和加重儿童消化性溃疡；苯巴比妥诱发儿童惊厥。（二）药效学特点（三）儿童药物剂量计算按药动学参数计算 药动学原理和机体代谢特点。首次剂量(突击剂量)和维持剂量，累加剂量，间歇剂量等。123451.72m2四、老年人用药60周岁-65周岁60 岁以上老年人占人口总数大于10的国家为“老年型国家”。药动学：血药浓度偏高药效学：低敏疗效差；高敏不良

11、反应多1.吸收: 胃酸分泌减少，胃肠蠕动减慢，血流量下降。2.分布：脂肪含量相对增加，水溶性药物的表观分布容积Vd减少（吗啡、西米替丁等）；脂溶性药物的 Vd 增大（安定、利多卡因）；血浆蛋白结合率下降，如吗啡、苯妥英钠和华法林等。3.代谢：肝血流量减少，肝细胞数目减少，肝微粒体酶系统活性降低。I相反应（氧化、还原、水解）减慢：异戊巴比妥钠、保泰松。II相反应无明显变化：异烟肼、氯羟安定、去甲羟安定、扑热息痛。4.排泄：肾单位数量、肾血流量、肾小球滤过率和肾小管分泌功能均明显下降。老年人容易发生药物中毒的主要原因。 （一）药动学特点主要经肾排泄的药物氨基甙类抗生素 万古霉素 可乐宁青霉素类抗生

12、素 乙胺嘧啶 利尿药四环素 TMP 氯喹 地高辛 头孢菌素类抗生素 西米替丁 普鲁卡因胺磺胺嘧啶 乙胺丁醇 新斯的明 主要经肝代谢的药物利多卡因 心得安 保泰松 氨基比林苯巴比妥 异烟肼 氨茶碱 吗啡 安定柳胺苄心定 度冷丁 丙咪嗪 硝酸酯类 老年人药代动力学变化的总趋势是药物的血浓升高，药物的半衰期延长；而肾排泄的减少则是这一变化的关键因素。自稳能力差，对药物反应敏感：中枢药物：地西泮、硝西泮、氯氮卓、巴比妥类、抗胆碱药、利血平、氯丙嗪、镇痛药和非甾体类抗炎药。血压：心脏的受体反应性降低，受体敏感性提高，扩血管药、利尿药易产生体位性低血压；使用升压药物有血管破裂危险。心律失常：强心苷类、奎尼

13、丁毒性发生率增加。凝血功能： 易致小血栓形成，又对抗凝血药物敏感易出现自发性出血危险。 某些受体、激素、酶等药物作用的靶点退化，药效降低。（二）药效学特点 （三）不良反应的特点有关不同年龄组药物不良反应发生率报道：1019岁组为3.1，2029岁组为3.0，3039岁组为5.7，4049岁组为7.5，5059岁组为8.1，6069岁组为10.7，7079岁组为21.3。1老年人药物不良反应发生率高的常见原因(1)多药合用(2)药动学改变 半衰期延长。(3)内环境稳定功能减退:降压药致体位性低血压；中枢抑制性药物引起体温降低；降血糖药引起低血糖反应、抗胆碱药致平滑肌松弛（胃肠、膀胱）。(4)对某

14、些药物敏感性增高：中枢神经、胃肠道。(5)病理因素：心肌有疤痕-洋地黄治疗时易出现异位节律；前列腺肥大-抗胆碱药容易出现急性尿潴留；缺血性心脏病-三环类抗抑郁药或噻嗪类利尿药可引起致命性心律失常；耳聋-氨基苷类抗生素、依他尼酸(利尿酸)(6)特殊的心理状态：广告、别人介绍、秘方、依从性差。2老年人常见药不良反应（1）药物过敏（2）神经系统毒性：抑郁、惊厥、视力、耳毒性等。长期使用地西泮、消炎痛、利血平、氯丙嗪等易引起抑郁；苯巴比妥、地西泮等长期用药可出现反常的兴奋、惊厥。青霉素可致青霉素脑病。 （3）肝肾功能减退（4）呼吸系统：阿司匹林、青霉素、氨基苷类抗生素、磺胺类可引起过敏性哮喘 （5）维生素及微量元素过量：维生素A过量可引起厌食，毛发脱落易发怒等；维生素E过量会产生静脉血栓形成，头痛、腹泻等；硒补充过多，可引起恶心、呕吐、毛发、脱落指甲开裂等。（四） 老