房颤患者合并冠心病的抗栓治疗

1、房颤患者合并冠心病的抗栓治疗房颤患者合并冠心病的抗栓治疗目录抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐总结目录抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病房颤合并冠心病的抗栓房颤与冠心病存在紧密的相关性每10例ACS患者中就有1-2例合并房颤STEMI和NSTE-ACS患者中，合并房颤的比例为7.5%1急性心肌梗死患者中，合并房颤的比例为22.1%2每10例房颤患者中就有1-3例合并冠心病房颤患者中，合并冠心病的比例为14%-32%3房颤患者中，合并冠心病和心肌梗死的比例分别为15.0%和6.4%4阵发性、持续性和永久性房颤患者中，合并冠心病的比例分别为30.0%、32.9%

2、和34.3%51. Lopes RD, et al. Heart. 2008; 94: 867-973; 2. Rathore SS, et al. Circulation. 2000; 101(9): 969-974; 3. Zoni-Berisso M, et al. Clin Epidemiol. 2014; 16: 213-220; 4. Akao M, et al. J Cardiol. 2013; 61: 260-266; 5. Chiang CE, et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012; 5: 632-639房颤与冠心病存在紧密的相关

3、性每10例ACS患者中就有1-2例在4年的随访过程中，房颤患者的的主要复合终点（包括全因死亡率、心肌梗塞、卒中和出血）风险均明显高于非房颤患者房颤对冠心病患者的预后造成严重不良影响 房颤患者 非房颤患者 Pilgrim T, Kalesan B, Zanchin T,et al. EuroIntervention. 2013;8(9):1061-71.主要复合终点累计发生率(%)PCI术后时间(月)在4年的随访过程中，房颤患者的的主要复合终点房颤对冠心病患者中国房颤伴冠心病患者抗栓治疗现状Gao F, et al. Circ J. 2010; 74: 701-708持续服用至12个月的患者比例

4、（%）三联抗栓治疗(64/142)双联抗血小板(340/355)华法林+抗血小板单药(116/125)2005年1月至2008年8月在北京安贞医院接受PCI置入DES的房颤患者622例，分析患者出院时使用抗栓药物的情况以及12个月时的患者依从性。中国房颤伴冠心病患者抗栓治疗用药及依从性分析中国房颤伴冠心病患者抗栓治疗现状Gao F, et al. 目录抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐总结目录抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病房颤合并冠心病的抗栓血栓形成与抗栓治疗高流速白血栓“动脉血栓”低流速红血栓“静脉血栓”ACS 冠脉血栓AF 心房血栓抗血小板+抗凝抗凝

5、血栓形成与抗栓治疗高流速低流速ACS 冠脉血栓AF 心房血栓抗凝治疗抗血小板治疗纤维蛋白原胶原血栓素A2ADPGP b/a构象激活血小板聚集纤维蛋白血栓直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班阿司匹林P2Y12抑制剂GP IIb/IIIa抑制剂抗凝与抗血小板治疗的靶点组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原促凝血酶Xa凝血酶aATAT华法林II, VII, IX, X间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠直接凝血酶抑制剂达比加群普通肝素低分子肝素抗凝治疗抗血小板治疗纤维蛋白原胶原血栓素A2ADPGP b心梗患者#中，华法林单药或联合ASA较ASA单药显著降低血栓栓塞事件风险Hurlen M, et al.

6、N Engl J Med. 2002; 347: 96974.多中心、随机试验共纳入3630例心肌梗死后患者，随机分组，1216例接受华法林单药（目标INR 2.8-4.2），1206例接受阿司匹林（160 mg）治疗，1208例接受阿司匹林（75 mg）联合华法林治疗（目标 INR 2.0-2.5），评价三种方案二级预防的疗效和安全性。(241/1206)(203/1216)(181/1208)*主要终点为由死亡、非致命性梗死复发和血栓栓塞性脑卒中组成的复合终点。19%P=0.0329%P=0.001#非房颤心梗患者#中，华法林单药或联合ASA较ASA单药显著降低血1802518018053

7、125低中危出血风险的ACS患者*华法林的心血管获益大于其出血风险Rothberg MB, et al. Ann Intern Med. 2005; 143: 241-250.对2004年前发表的在ACS患者中比较阿司匹林+华法林和阿司匹林单药治疗的RCT急性荟萃分析，以评价在阿司匹林基础上添加华法林的风险和获益。对于出血低或中度风险的ACS患者，华法林的心血管获益大于其引发的出血风险。*非房颤42254242666255353125125避免的卒中事件避免的MI事件引起的出血事件阿司匹林单药治疗MI风险华法林治疗出血风险在阿司匹林基础上加用华法林治疗1年的心血管获益和出血风险(估算事件数/1

8、000人，按出血和MI风险分层)低(1%)中(7%)高(30%)1802518018053125低中危出血风险的ACS患者*ACTIVE-W研究显示，对于房颤患者*，华法林降低脑卒中风险显著优于双联抗血小板治疗ACTIVE Investigators. Lancet 2006;151:190312双联抗血小板治疗华法林Relative Risk 1.44, P=0.0003*非冠心病主要终点：卒中, 非中枢神经系统全身性栓塞, 心梗, 或血管性死亡年度主要终点发送率Annual Risk rateACTIVE-W研究显示，对于房颤患者*，华法林降低脑卒中风WOEST研究: 华法林+单个抗血小板

9、药物和三联抗栓治疗的疗效与安全性Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115WOEST研究: 多中心（比利时和荷兰15个中心）、开放、随机对照研究573例患者：长期抗凝治疗适应症严重冠脉疾病需行PCI18-80岁双联治疗(N=284)氯吡格雷预治疗5天，PCI前24小时负荷剂量300mg，或4小时前600mg；华法林（INR 2.0）三联治疗(N=289)氯吡格雷预治疗5天，PCI前24小时负荷剂量300mg，或4小时前600mg；阿司匹林80-100mg，无治疗史患者给予320mg负荷剂量；华法林（INR 2.0）279例纳入ITT分析284

10、例纳入ITT分析WOEST研究为国际多中心、前瞻性、开放标签、随机对照研究(N=573)，该研究比较二联疗法（OAC+氯吡格雷75mg/日）与三联疗法（OAC+氯吡格雷75mg/日+ASA 80mg/日）的疗效和安全性。主要终点为PCI后1年内的出血发生率;次要复合终点包括死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血运重建以及支架内血栓。两组的中位随访时间均为365天，双联治疗组的平均随访时间为358天，三联治疗组为351天。RWOEST研究: 华法林+单个抗血小板药物和三联抗栓治疗的疗出血事件积发生率（%）三联疗法组二联疗法组RRR=64%缺血事件累积发生率（%）三联疗法组二联疗法组Dewilde WJ,

11、 et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115WOEST研究显示：三联治疗组的出血事件发生率显著升高，但血栓事件未减少血栓事件出血事件出血事件积发生率（%）三联疗法组二联疗法组RRR=缺血事件WOEST研究的结论与局限性Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013; 381: 1107-1115结论在长期抗凝且行PCI治疗的患者中，与阿司匹林+氯吡格雷联合华法林治疗相比，氯吡格雷单药联合华法林可在不增加血栓事件的基础上，显著降低出血事件发生率。局限性开放设计，有可能产生偏倚研究旨在评价双联治疗在主要出血终点方面的优效性，并不是为评价次要血栓事件终点的

12、非劣效性而设计的在双联治疗组中，未使用安慰剂代替阿司匹林未收集华法林的TTR信息WOEST研究的结论与局限性Dewilde WJ, et a双联抗血栓治疗较三联治疗降低出血风险，且不增加血栓栓塞风险丹麦国家队列研究：在房颤且因MI和/或PCI住院的患者中，评价双联抗血栓（VKA+抗血小板单药）和三联抗血栓（VKA+双联抗血小板药物）治疗的出血发生率。于2000年至2009年间共纳入11,480例患者，其中接受VKA+抗血小板单药治疗的患者1837例，接受VKA+双联抗血小板药物治疗的患者1495例。Lamberts M, et al. Circulation. 2012; 126: 1185-

13、1193VKA + 抗血小板单药早期出血事件（0-89天）晚期出血事件（90-360天）全部出血事件血管性死亡、MI和缺血性卒中1.41（1.10-1.81）1.15（0.95-1.40） 三联治疗风险比（95% CI)风险比1.47(1.04-2.08)1.36(0.95-1.95)0.8 1 2 3 双联抗血栓治疗较三联治疗降低出血风险，且不增加血栓栓塞风险丹卒中三联治疗较非三联治疗显著降低卒中风险，而心梗风险相当Int J Cardiol. 2011; 148: 96101心梗卒中0.1 0.2 0.5 1 2 5 卒中风险0.29 (0.15, 0.58)三联治疗非三联治疗卒中0.1

14、0.2 0.5 1 2 5 心梗风险0.84 (0.57, 1.23)三联治疗非三联治疗卒中三联治疗较非三联治疗显著降低卒中风险，而心梗风险相当I 然而全因死亡率相当，主要是由于三联治疗的大出血增加，抵消了卒中的获益Int J Cardiol. 2011; 148: 96101全因死亡率大出血卒中0.1 0.2 0.5 1 2 5 全因死亡1.20 (0.63, 2.27)三联治疗非三联治疗卒中0.1 0.2 0.5 1 2 5 大出血3.16 (1.81, 5.52)三联治疗非三联治疗 然而全因死亡率相当，主要是由于三联治疗的大出血增加，抵消在稳定性冠心病合并房颤的患者中，华法林加抗血小板药

15、物不降低冠心病事件或者血栓栓塞的再发心梗/冠心病死亡的风险血栓栓塞的风险华法林+阿司匹林（HR 1.120.94-1.34）或者华法林+氯吡格雷（HR 1.530.93-2.52）的心梗/冠心病死亡风险与华法林单药治疗的风险相当。Lamberts M, Gislason GH, Lip GY, et al. Circulation. 2014 Jan 27.卒中0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0 华法林+氯吡格雷华法林+阿司匹林心梗/冠心病死亡的风险1.53 (0.93, 2.52)1.12 (0.94, 1.34)卒中0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0 华法林+氯吡格雷华法林

16、+阿司匹林血栓栓塞的风险1.56 (0.84, 2.90)0.86 (0.67, 1.09)在稳定性冠心病合并房颤的患者中，华法林加抗血小板药物不降低冠华法林治疗加入抗血小板药物，出血风险显著增高大出血风险卒中0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0 华法林+阿司匹林华法林+氯吡格雷大出血的风险1.50 (1.23, 1.82)1.84 (1.11, 3.06)Lamberts M, Gislason GH, Lip GY, et al. Circulation. 2014 Jan 27.华法林治疗加入抗血小板药物，出血风险显著增高大出血风险卒中02009年2011年2016年RE-LY:达

17、比加群，n=18113, vs华法林ATLAS ACSTIMI46*:利伐沙班，n=3462, vs安慰剂APPRAISE*:阿哌沙班，n=1715, vs安慰剂达比加群:无明确获益，未进行III期研究利伐沙班:三联疗效终点显著降低16%，但显著增加大出血和颅内出血阿哌沙班:三联疗效终点相当，但大出血显著增加2012年J Am Coll Cardiol 2012; 59:141325NOACs在心血管疾病患者中的使用RE-DEEM*:达比加群，n=1861, vs安慰剂ROCKET-AF:利伐沙班，n=14264, vs华法林ARISTOTLE:阿哌沙班，n=18201, vs华法林AVERR

18、OES:阿哌沙班，n=5599, vs阿司匹林APPRAISE-2:阿哌沙班，n=7392, vs安慰剂ATLAS ACS2TIMI51:利伐沙班，n=15526, vs安慰剂*为II期研究2009年2011年2016年RE-LY:达比加群，n=18ATLAS ACS2-TIMI 51显示利伐沙班可降低ACS患者的血栓风险，但增加了出血风险与标准治疗相比，加用利伐沙班显著降低心血管因死亡+心梗+卒中的联合终点；N Engl J Med 2011November 13(10.1056/NEJMoa1112277)安慰剂利伐沙班2.5mg bid利伐沙班5mg bid非CABG相关大出血0.6%1

19、.8%(p0.001)2.4% (p0.001)颅内出血0.2%0.4%0.7%致死性出血0.2%0.1%0.4%但利伐沙班显著增加了非CABG相关大出血和颅内出血*非房颤ATLAS ACS2-TIMI 51显示利伐沙班可降低ACRE-LY研究联用抗血小板治疗亚组分析 BID = 一日两次; BP = 血压; HR = 风险率; CI = 可信区间; TIA = 短暂性缺血发作Circulation. 2013;127:634-640.达比加群110 mg BID达比加群 150 mg BID华法林年发生率, %无抗血小板药物2.22.62.8加入抗血小板药物3.94.44.8HR (95%

20、CI) 1.5 (1.21.9)1.6 (1.32.0)1.7 (1.32.0)调整年龄,性别, 华法林用药史, 收缩压, 冠状动脉疾病,心衰,高血压, 糖尿病, 既往TIA, 肌酐清除率,他汀类药物应用;结果不受抗血小板药物使用时限(50%或50%的试验期限)或抗血小板药物使用数量的影响所有治疗组中合并治疗均增加大出血发生率， 但达比加群110mg的大出血风险最低RE-LY研究联用抗血小板治疗亚组分析 BID = 一日两次RE-LY研究联用双联抗血小板的分析: 抗凝治疗大出血风险增加，但达比加群风险低于华法林达比加群110 mg BID达比加群 150 mg BID华法林阿司匹林+氯吡格雷年

21、发生率(%)4.724.665.21与华法林相比 RR (95% CI) 0.77 (0.501.21)0.81 (0.521.26)未使用阿司匹林+氯吡格雷年发生率(%)2.773.243.48与华法林相比 RR (95% CI) 0.81 (0.610.94)0.95 (0.821.10)P值(交互)0.87270.5167BID = 一日两次Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:236372联用抗血小板药物增加大出血风险，在达比加群110mg组，150mg组和华法林组都观察到相似的效应RE-LY研究联用双联抗血小板的分析: 抗凝治疗大出血风险增

22、目录抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐总结目录抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病房颤合并冠心病的抗栓心房颤动：目前的认识和治疗建议2012对于冠心病接受PCI的房颤患者，仅进行双联抗血小板治疗可增加死亡率和主要心血管不良事件。房颤患者PCI术后短期内华法林、阿司匹林(75-100 mg)、氯吡格雷(75 mg)联合应用其安全性是可以接受的。对植入金属裸支架患者三药联用至少1个月，植入西罗莫司支架者要联合应用至少3个月，紫杉醇支架联合应用至少6个月。此后华法林联合一种抗血小板药，若服用阿司匹林，需联合应用抑酸药物)治疗至1年，1年以后若无冠状动脉事件可长期单用

23、华法林治疗。联合抗栓治疗过程中应增加INR监测频度，同时适当降低INR的目标范围(1.62.5)。中华心律失常学杂志2012年8月第16卷第4期心房颤动：目前的认识和治疗建议2012对于冠心病接受PC2014 AHA/ACC/HRS 心房颤动管理指南January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 May 28. pii: S0735-1097(14)01740-9.ACS：急性冠脉综合症；PCI：冠状动脉介入治疗I C房颤合并ACS且CHA2DS2-VASc评分2的患者，只要无禁忌症，应服用华法林进行抗凝治疗IIb B房颤行冠脉血运重建(经皮或手术)且CH

24、A2DS2-VASc评分2的患者，氯吡格雷(75 mg/天)+口服抗凝药双联抗栓治疗是合理的，可不加用阿司匹林IIb C房颤患者接受PCI治疗时，应选择裸金属支架以尽可能缩短双联抗血小板治疗时间2014 AHA/ACC/HRS 心房颤动管理指南Janua2015EHRA 非瓣膜病AF患者服用新型口服抗凝药临床实践指南服用NOAC的AF患者并发ACS近期（1年）ACS 并发AF稳定型CAD（ACS病程1年，择期裸金属支架1个月，药物洗脱支架6个月）并发AFHeidbuchel H, et al. Europace. 2015;17(10):1467-507.2015EHRA 非瓣膜病AF患者服用

25、新型口服抗凝药临床实服用NOAC的AF患者并发ACS如何处理：急性期立即起始DAPT(除高出血风险患者)STEMI患者：强烈建议PCINSTEMI患者：延迟冠状动脉造影术至NOAC药效消退重启NOAC需考虑出血和血栓风险从而调整剂量暂停药物NOAC抗凝作用逐渐减弱时，起始注射用抗凝药物PCI：挠动脉路径，单纯扩张，金属裸支架，肠外抗凝治疗，比伐卢定，避免GPIIb/IIIa受体拮抗剂正在服用NOACs的AF患者并发ACS时，应按如下建议处理避免NOAC与新型抗血小板药物(普拉格雷和替卡格雷)联用Heidbuchel H, et al. Europace. 2015;17(10):1467-50

26、7.服用NOAC的AF患者并发ACS如何处理：急性期立即起始DA近期(1年)ACS并发AF如何处理低或中危动脉粥样硬化风险患者，ACS后1-3月后VKA单药治疗，特别是出血风险升高时(HAS-BLED3)在高风险的动脉粥样硬化患者中，联合抗血小板药物，尤其是在出血风险可以接受时(HAS-BLED3)低卒中风险但高动脉粥样硬化风险的患者推荐双联抗血小板治疗如需起始达比加群，低剂量(110mg Bid)与低剂量的阿司匹林或氯吡格雷联合可作为首选无法评估超低剂量利伐沙班(2.5mg或5mg)联合DAPT用于房颤患者的疗效，故目前无法做出推荐Heidbuchel H, et al. Europace. 2015;17(10):1467-507.近期(1年)ACS并发AF如何处理低或中危动脉粥样硬化风险近期(1年)ACS并发AF如何处理Heidbuchel H, et al. Europace. 2015;17(10):1467-507.近期(1年)ACS并发AF如何处理Heidbuchel H稳定型CAD并发AF如何处理单纯抗凝治疗适用于多数AF合并稳定型CAD患者NOAC单一药物治疗AF合并稳定型CAD患者，相比较VKA更为安