胰岛素及口服降血糖药

1、重庆医科大学药理教研室廖 红 胰岛素及口服降血糖药糖尿病（diabetis mellitus，DM） 胰岛素分泌绝对或相对不足引起的以高血糖为标志的代谢紊乱性疾病。 常见类型： 1.胰岛素依赖型（IDDM，1型） 2.非胰岛素依赖型（NIDDM，2型） 一、 胰岛素及其类似物制剂二、促胰岛素分泌药(一) 磺酰脲类: 氯磺丙脲；格列吡嗪;格列齐特;格列美脲。(二) 餐时血糖调节药：瑞格列奈;那格列奈。 三、 双胍类: 苯乙福明; 二甲双胍四、胰岛素增敏剂噻唑烷二酮:罗格列酮;吡格列酮五、 -葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖;伏格列波糖;米格列醇。糖尿病治疗药物的分类胰岛素 Insulin班廷和麦克劳德

2、获得1923年诺贝尔医学与生理学奖第一节 胰岛素（insulin）【来源】 细胞分泌： 猪、牛胰腺中提取： 人工合成：1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪等合成牛胰岛素 基因工程： 【体内过程】1. 口服无效，只能注射给药。2. t1/2仅为9-10分钟3. 主要在肝、肾灭活【产品制剂】1.胰岛素类似物 赖脯胰岛素（Lispro insulin): Lilly公司优泌乐（humulog) 门冬胰岛素(Aspart insulin): NovoNordisk公司的诺和锐 甘精胰岛素(insulin Glargine) 2.速效胰岛素:标记R。有正规胰岛素、普通猪胰岛素和基因重组人胰岛素（诺和灵R ，

3、优泌林R，甘舒霖R） 3.中效胰岛素：标记N。有中性精蛋白锌胰岛素（ NPH ）、低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白锌胰岛素。有诺和灵N，优泌林N和甘舒霖N 4.长效胰岛素： 鱼精蛋白锌胰岛素（PZI)5.混合胰岛素： 50/50, 70/30 为中效胰岛素和短效胰岛素的混合物,如诺和灵30R，优泌林70/30胰岛素泵人工胰胰岛素笔【给药方式】注射器吸入型胰岛素:Exubera 尽管Exubera比传统的注射胰岛素更加方便，但是因为销售不佳，2008年初Pfizer仍然决定停止Exubera的市场销售，这一决定致使28亿美元付之东流。当世界最大的制药公司承认其产品从来没有成为期望中的重磅炸弹后，礼来和诺

4、和诺德也随之结束了吸入型胰岛素的研发计划。 此外，临床还发现Exubera可能导致患者肺功能的中度损伤 。【药理作用】1.影响代谢：糖代谢：血糖脂肪代谢：脂肪蛋白质代谢：促进合成，抑制分解。2.促进K+进入细胞内：甘油+脂肪酸酮体葡萄糖糖原K+细胞内胰岛素【作用机制】 胰岛素受体介导 【临床应用】1型糖尿病：2型糖尿病：3.糖尿病急性并发症：酮症酸中毒及高渗性昏迷4.糖尿病伴合并症：严重感染、创伤、手术、妊娠等5.纠正细胞内低钾：【不良反应】1.过敏反应：多为动物胰岛素或制剂不纯所致 改用高纯度制剂/人胰岛素2.低血糖反应：过量、未按时进餐或运动过多所致 饥饿感、出汗、HR、焦虑、震颤、昏迷、

5、休克 饮用糖水或摄食，严重者iv50%GS 3. 胰岛素抵抗急性抵抗性：A、并发感染、创伤、手术等应激状态 胰高血糖素，GCS，生长激素,肾上腺素B、酮症酸中毒时，葡萄糖的摄取、利用减少C、 PH，可减少胰岛素和受体结合 处理诱因，增大剂量慢性抵抗性：A.体内生成了胰岛素抗体；B.体内拮抗胰岛素的物质增多；C.胰岛素受体数目和亲和力减少等。 选用高纯度胰岛素 4.脂肪萎缩：见于注射部位 代表药物作用特点一代甲磺丁脲、氯磺丙脲降低血糖氯磺丙脲有抗利尿作用二代格列本脲（glyburide，优降糖）、格列波脲、格列吡嗪降糖作用是一代的数十到上百倍格列本脲有抗利尿作用三代格列齐特（gliclazide

6、，达美康）、格列美脲降低血糖改善血小板功能一、促胰岛素分泌药(一)磺酰脲类： 第二节 口服降血糖药【药理作用及临床应用】1.降血糖作用： 刺激胰岛细胞释放胰岛素；促进葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成；增加胰岛素与靶组织的结合能力 用于胰岛功能尚存的2型糖尿病患者2.对水排泄的影响：格列本脲、氯磺丙脲促进ADH分泌 氯磺丙脲用于尿崩症 3.对凝血功能的影响：第三代的特点 减弱血小板的粘附力，刺激纤溶酶原合成 用于防治糖尿病微血管并发症【不良反应】1.胃肠道反应：2.低血糖反应：氯磺丙脲作用持久、重3.大剂量氯磺丙脲引起CNS症状4.粒细胞减少、黄疸及肝损害【药物相互作用】与血浆蛋白结合率高的药合

7、用疗效增强与升高血糖的药合用疗效降低(二）餐时血糖调节药瑞格列奈（repaglinide）1998年（丹麦诺和诺德），2000年中国上市（诺和龙、孚莱迪 ）。第一个餐时血糖调节药；餐前15分钟服用；模仿胰岛素的生理性分泌，降低餐后高血糖；主要用于NIDDM。二、双胍类 甲福明（二甲双胍） 1.降血糖：抑制食物吸收及糖原异生 促进组织摄取利用葡萄糖 对胰岛功能完全/未完全丧失的糖尿病患者均有降血糖作用，尤其是空腹血糖高的患者。2.降血脂： 用于2型糖尿病，尤肥胖者。3.不良反应：胃肠道反应，乳酸血症。三、胰岛素增敏药噻唑烷酮类包括： 罗格列酮（rosiglitazone） 文迪雅 吡格列酮（pi

8、oglitazone） 环格列酮 恩格列酮 曲格列酮（肝毒性大，已撤市）【药理作用】 1. 改善胰岛素抵抗，降低血糖机制：与激活PPAR有关 2. 改善胰岛细胞功能：胰岛面积、密度、胰岛素含量 3. 防治2型糖尿病血管并发症： 抑制内皮细胞增生，抑制血小板聚集 抗动脉粥样硬化，延缓蛋白尿产生 4. 改善脂肪代谢紊乱：【临床应用】 胰岛素抵抗和2型糖尿病【不良反应】安全 嗜睡、消化道症状、肌肉和骨骼痛，对极少数高敏人群具有肝毒性 罗格列酮有增加心血管疾病的风险 四、-葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖（拜糖平，1996，美国拜耳）1.抑制葡萄糖苷酶，而抑制碳水化合物在小肠水解成葡萄糖，减少葡萄糖吸收，降低餐后血糖。2.用于2型糖尿病3.不良反应：胃肠道反应 本章小结