GMP实施要求-省局课件

1、医疗器械生产质量管理规范无菌和植入实施细则实施要求主要内容文件基本要求洁净厂房建设要求制水系统介绍特殊过程确认文件要求总体思路 以ISO13485的内容为基础，结合我国医疗器械监管法规和生产企业现状； 借鉴发达国家(美国、欧盟）实施质量体系管理经验，与国际先进水平接轨； 借鉴我国实施药品GMP工作经验。生产企业是主体 规范实施工作是企业自我改进、自我完善、自我提高的有利时机，企业应做好自查，认真整改，切忌表面化。要注重实效，真正提高企业自身的管理水平。 生产企业是责任主体。实施规范，确保生产企业生产能力的依据。 有利于增强企业参与市场竞争，特别是国际竞争的能力。体系文件要求质量手册程序文件作业

2、指导书、操作规程及管理规程等生产记录、检验记录及维护记录等各种记录程序文件1文件控制程序；2记录控制程序；3管理职责；4设计和验证控制程序；5采购控制程序；6生产过程控制程序；7检验控制程序；8产品标识和可追溯性控制程序；留样室要求根据需要，建立产品留样室;通过留样观察可对产品质量的稳定性作进一步的考察，为改进工艺、改进无菌医疗器械包装，确定无菌医疗器械贮存条件和运输条件，确定无菌医疗器械有效期等，提供科学依据，同时也可为无菌医疗器械在流通或使用环节出现质量纠纷时提供可靠的依据。洁净厂房建设要求影响产品质量的因素程序设备厂房环境包装材料人员原材料工艺法规及标准要求关于印发医疗器械生产质量管理规

3、范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准（试行）的通知（国食药监械2009835号）；关于印发医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则和检查评定标准（试行）的通知(国食药监械2009836号); GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范； YY0033无菌医疗器械器具生产管理规范 (监测要求)无菌加工灌装封，在10 000级下的局部100级层流中进行。如血袋生产中的抗凝剂、保养液的灌装;液体产品的无菌制备及灌装。血管支架的压握、涂药。以及不能在其容器内进行最终灭菌的固体产品的无菌处理、传输和包装等。洁净室（区）洁净度级别设置要求植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接

4、触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100 000级；植入人体组织器械：起博器、皮下植入给药器、人工乳房等。与血液直接接触：血浆分离器、血液过滤器等。与血液间接接触器械：输液器、输血器、静脉针、延长器、转移器等。骨接触器械：骨内器械、人工骨、骨水泥等。洁净室（区）洁净度级别设置要求与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口，不低于300 000级。与损伤表面接触：烧伤或创伤敷料、外科纱布、脱脂棉、手术衣等。与粘膜（自然腔体）接触：无菌导尿管、气管插管、阴道内或消化道内器械、宫内节育器等。洁净室（区）洁净度级别设置要求

5、关于外科纱布敷料和手术衣标准的要求YY/T 0594-2006外科纱布敷料通用要求引言：由于外科纱布敷料在手术中会放入人体内供支撑组织或器官或吸收体内渗出液，洁净供应是临床对外科纱布敷料的一项基本要求，因此，产品自末道漂洗以后只有在净化条件下进行加工，才能使生产环境对产品造成的污染降至最低。YY/T 0506.1 病人、医护人员和器械用手术单、手术衣和洁净服 第1部分：制造厂、处理厂和产品的通用要求预期用途的要求根据手术时与人体接触的形式，确定生产企业应具备 洁净生产环境。与器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，应与产品生产环境的洁净度相同，如血管内导管初包装应在10000洁净室内

6、生产；若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于300 000级，如输液器、输血器、注射器等。 包装材料生产环境要求对洁净区工作人员服装的要求洁净工作服和无菌工作服的穿着：三十万级和十万级洁净区穿洁净服，万级和百级洁净区应穿无菌服。洁净服和无菌服质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质,能有效阻止人体皮屑和内衣的尘粒纤维的弥散;不同洁净度级别洁净区使用的洁净（或）工作服分别/并定期在不同级别洁净环境中清洗、干燥和整理并区别使用；洁净服的末道清洗用纯化水，无菌服用注射用水。洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别，

7、最低不得低于300000级；无菌工作服的清洗可在100000级洁净区内，但灭菌后的整理、贮存应在10000级洁净室（区）内。洁净工作服的清洗、整理最低为300000级洁净区。洁净服洗涤要求人员净化室（换鞋室、存外衣室、穿洁净工作服室及缓冲室）；物料净化室（脱外包间、缓冲室或双层传递窗）；洁具室（洗拖布等）；洗衣及晾衣间；容器具清洗间；辅助用室不能直接在工艺间里,每间用室相互独立,之间要有缓冲。洁净厂房辅助用室要求常用监测仪器温度湿度计或通风干湿表等 ；数字微压差计 或补偿式压差计等 ；空气平衡热辐射测量仪 或热球式风速仪等 ；激光粒子计数仪或 光散射尘埃粒子计数仪等 ；浮游细菌采样仪等 （肉汤

8、琼脂培养基，150mm培养皿） 。培养箱、恒温水浴箱、电冰箱、高压灭菌器、净化工作台、薄膜过滤装置、匀浆机、干燥箱。锥形瓶、试管、移液管、注射器、培养皿。其他用具：手术剪、镊、接种环、酒精灯、微波炉、电子天平、洗耳球、纱布、牛皮纸、棉线绳等。无菌检测常用仪器与设备无菌检查是一项破坏性试验，因此不得不使用抽样检查的方法；无菌检查的可信度是比较低；无菌检查可能出现的“假阴性”和“假阳性”困扰；阳性对照和阴性对照生产过程控制尤为重要。无菌检查的局限性第三方检测机构的环境检测报告检测的项目为六项：温度、湿度、压差、换气次数、尘埃数、沉降菌、浮游菌；洁净室里的新鲜空气量，应取下列最大值：1）补偿室内排风

9、量和保持室内正压所需新鲜空气量；2）室内没人新鲜空气不应小于40立方米/小时；检测报告须附平面图，标明各房间面积。换气次数换气次数体现的是风量和体积（厂房体积）的倍数关系，也就是说体现了整个洁净室内每小时洁净空气轮换的次数。换气次数： 10,000级 20次/时100,000级 15次/时300,000级 12次/时新鲜空气的要求洁净室里的新鲜空气量，应取下列最大值：1）补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量；2）室内没人新鲜空气不应小于40立方米/h；3）配备空调净化机房。洁净室正压的调控 洁净室为防止外界空气渗入造成污染，必须保持一定的正压，并通过调节送风量大于回风量和排风量的总和来实

10、现。生产的洁净室的正压值，在规范中有具体规定。但在系统的运行中随着时间的推移，因过滤器积尘阻力增加，门与传递窗开、关，工艺排风的变化等因素的影响，原先调定的正压值是会变的。为维持室内的规定的正压值就需采用有效调控措施。 自净能力有的厂房自净能力很差，污染后会长时间的静不下来。一般原因是风量不够、压差相反、气流形式差等原因。其实自净能力是衡量净化系统好坏的一项重要指标。自净能力强的厂房，动态状况就比较好，并且最具有实用性。自净时间：自净时间表明了洁净室的“恢复能力”。一般单向流洁净室的自净时间为10min 以内；而非单向流洁净室则应不大于30min。空调机组的类型按制冷系统冷凝器的冷却方式分类

11、按结构型式分类 水冷式 风冷式 按机组供热方式分类整体式分体式普通式热泵式洁净厂房的空气处理系统即净化空调系统必须具备通排风、除尘、调节温度和湿度的功能。空气过滤器是实现空气净化的主要手段，是洁净空调的主要设备之一。过滤器分类：空气过滤器一般按其过滤效率的高低分为初（粗）效、中效、亚高效、高效和超高效（0.1m）。过滤器的性能指标有：效率、阻力、容尘量以及风速和滤速。过滤器的过滤效率：是指在额定风量下，过滤器进、出口空气含尘浓度之差与过滤器进口空气含尘浓度之比的百分数。过滤器阻力：过滤器未粘尘时，通过定额风量的阻力为初阻力。粘尘后阻力随粘尘量增加而增大。需更换时的阻力为终阻力。终阻力通常定为初

12、阻力的两倍。 净化空调系统图空气处理系统构件防水百叶口消生器流量空气器风机控制风阀制冷单元加湿(或除湿)器过滤器(高效过滤器的气熔胶测试)风管空气处理系统文件要求安装和功能要求技术规范明细操作程序性能控制手册维修手册和档案维护记录人员培训垂直层流示意图水平层流示意图制水系统介绍有关工艺用水的要求第二十一条生产企业应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应通过管道输送至洁净区。工艺用水应当满足产品质量的要求。第二十二条生产企业应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。工艺用水的要求若

13、产品的加工过程需要工艺用水时，须配备工艺用水的制备设备，并有防止污染的措施，用量较大时，通过管道输送到洁净区的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。 常用的工艺用水有饮用水、纯化水、注射用水。对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分时，是否使用符合药典要求的注射用水；若用于末道清洗是否使用符合药典要求的注射用水或用超滤等其它方法产生的同等要求的注射用水。与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水是否使用符合药典要求的纯化水。 纯化水和注射用水的检测项目药典上有规定，应规定的频次进行检测，饮用水如果不是公共供水系统提供的自来

14、水，应提供符合饮用水规定的证据。工艺用水是通过对制水系统的验证和日常监控制来保证水质的质量符合要求，水质检验是作为日常控制的手段之一，并非是作为工艺用水放行使用的依据。水质情况肯定是变化的但应在控制图的措施线内。医疗器械工艺用水的分类:工艺用水：在医疗器械生产过程中，根据不同的工序及质量要求，所用的不同要求的水的总称。包括：饮用水: GB5749-2006生活饮用水卫生标准纯化水（2010版药典二部P411页）注射用水（2010版药典二部P500页）灭菌注射用水（2010版药典P500页）2010版药典纯化水的要求为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得，不含任何添加剂。检查

15、指标：酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度。与2005版要求的区别减少的项目如下：1. 氯化物2. 硫酸盐3. 钙盐4. 二氧化碳增加的项目如下：1. 电导率2. 总有机碳饮用水（符合国家标准） 典型的水处理程序.软化 .反渗透 .脱氧.超滤 .去离子 .蒸馏工艺用水（如冷却用水）纯化水蒸馏或反渗透注射用水（WFI）包装和灭菌 清洗配件等 各种形式的分装水灭菌注射用水灭菌灌洗用水 工艺过程用水 精洗配件等配料水配料水物理方法：澄清、沙滤、活性碳 (除氯离子)化学方法：加药杀菌、混凝、络合、离子交换等电化学方法：电凝聚原水(饮用水)工艺用水的制备

16、（预处理）预处理目的：1.去除原水中的悬浮物、胶体、微生物2.去除原水中过高的浊度和硬度原水(饮用水)纯净化(脱盐)工艺用水的制备（纯净化）典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等；这一步结束制得纯水（PW）；预处理原水(饮用水)纯净化后处理工艺用水的制备（后处理）典型的后处理方法包括： -反渗透 (PW) -蒸馏 (WFI) -反渗透一般认为可作为注射用水(WFI)（美国药典）, 中国药典未使用。预处理水输配系统(环形)贮罐原水(饮用水)预处理纯净化后处理工艺用水的制备（输配）常用的水处理技术电渗析系统离子交换系统电化去离子系统反渗透系统超过滤系统蒸馏设备系统电渗析系统电渗析是

17、利用离子交换膜的选择透过性进行工作，电渗析器主要组成部分是离子交换膜。分阳膜、阴膜。阳膜只允许阳离子通过而阴离子被阻挡；阴膜只允许阴离子通过而阳离子被阻挡。在外加电场的作用下，水中的离子作定向迁移，阳离子向负极移动，阴离子向正极移动，当离子到达膜表面时，由于离子交换膜的选择透过性阴阳离子分别透过阴阳膜被迁移过去，水被淡化。电渗析器水要流畅，以便排出反应物。离子交换系统离子交换系统是水处理技术中最常用的一种，离子交换器是利用阴阳交换树脂对离子的选择性及平衡反应原理，去除水中电解质离子的一种水处理装置，它在水处理的应用方面最为广泛，是高纯水制取的必备设备。离子交换法是用离子交换树脂上的离子和水中的

18、离子进行交换而除去水中离子的方法。根据离子交换的深度可以制取脱盐水、纯水和离子高纯水。工艺流程:源水多介质过滤器活性炭过滤阳床脱气塔阴床混床纯水箱用水点。电化去离子系统电化去离子法将电渗析和离子交换技术相结合，利用两端电极高压使水中带电离子移动，并配合离子交换树脂及选择性树脂膜以加速离子移动去除，从而达到水纯化的目的。优点：水质稳定、占地小、操作简单、运行费低、无酸碱再生及废水排放，可连续运行及再生。反渗透系统反渗透是渗透的一种反向迁移运动，是一种压力驱动下，借助于半透膜的选择截流作用将溶液中的溶质与溶剂分开的分离方法，它已广泛应用于各种溶液的提纯与浓缩，其中最普遍的应用实例是在水处理工艺中。由于反渗透膜的孔径非常小（仅为10埃左右）因此能去除水中的盐、胶体、微生物、重金属离子、有机物等。获得高质量的纯净水。超过滤系统超滤（简称UF）是以压力为推动力，利用超滤膜不同孔径对液体进行分离的物理筛分过程。分离过程无相变化，因此节约能源。设备简单，易于操作管理和维修。超滤是一个由高分子聚合物制成的均匀的连续体，在使用过程中膜本身无任何碎屑或微粒脱落。保证透过水纯净。蒸馏设备系统水在蒸馏系统通过加热蒸发、气液分离和冷凝等过程达到去除化学物质和微生物的目的。对源水的水质要求没有膜系统那样苛刻。有塔式、多效式、气压式等。处理设备的