杞菊地黄合剂工艺规程

1、成都天银制药有限公司生产管理共 30页 第30页文件编号：TS-9005-00拷贝号：题目：杞菊地黄合剂工艺规程PAGE 18成都天银制药有限公司生产管理共 30 页 第1页文件编号：TS-9005-00拷贝号：题目：强肝糖浆工艺规程制定人：审核人：批准人：颁发部门：质量部制定日期：审核日期：批准人：生效日期：分发部门：质量部、生产部、液体制剂车间、前提取车间文件编写/修订历史：本文件为首次制定 目的：规范杞菊地黄合剂的生产过程，确保持续稳定生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品。范围：适用于杞菊地黄合剂生产全过程。责任者：生产负责人、质量负责人、质量部、生产部、前提取车

2、间、液体制剂车间。内容：1.产品概述1.1 产品名称通用名称：杞菊地黄口服液；杞菊地黄合剂汉语拼音：Qiju Dihuang Koufuye；Qiju Dihuang Heji1.2产品代码：C010501、C0105021.3产品剂型：口服液（10ml/支）；合剂（100ml/瓶）1.4产品规格：每支装10ml；每瓶装100ml。1.5批准文号：国药准字Z20003098（口服液）；国药准字Z20023391（合剂）1.6执行标准：杞菊地黄口服液法定质量标准WS3-B-2146-96。中华人民共和国药典2010年版一部。1.7产品批量：2万瓶。1.8包装规格：合剂（100ml1瓶100盒）；

3、口服液（10ml10支80盒）1.9有效期：18个月。2.处方和依据2.1法定处方枸杞子33g菊 花33g熟地黄130g山茱萸65g牡丹皮50g山 药65g茯 苓50g泽 泻50g共 制1000ml2.2法定制法以上八味，菊花、牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液适量，另器保存；药渣加水煎煮1.5小时，滤过，药液备用。枸杞子、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液滤过。滤液与菊花、牡丹皮煎液合并，浓缩至880ml，放冷，加乙醇是含量达70%，搅拌，静置48小时，滤过，回收乙醇。茯苓加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。

4、将蒸馏液与上述各药液合并，加单糖浆250ml、防腐剂适量，加水至1000ml，搅匀、滤过，灌封，即得。2.3批量工艺处方：批量20万支（10ml/支）；批量2万瓶（100ml/瓶）枸杞子66Kg菊 花66Kg熟地黄260Kg山茱萸（制）130Kg牡丹皮100Kg山 药130Kg茯 苓100Kg泽 泻100Kg苯甲酸钠 6Kg蔗 糖425Kg纯化水适 量共 制2000L2.4工艺制法2.4.1杞菊地黄口服液（规格：10ml/支）以上八味，菊花、牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液适量，另器保存；药渣加水煎煮1.5小时，滤过，药液备用。枸杞子、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻加水煎煮两次，第一次2小时，第二次

5、1.5小时，合并煎液滤过。滤液与菊花、牡丹皮煎液合并，浓缩至约l760L，放冷，加乙醇是含量达70%，搅拌，静置48小时，滤过，回收乙醇。茯苓加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。将蒸馏液与上述各药液合并，加单糖浆500L、防腐剂适量，加水至2000L，搅匀、滤过，灌封，即得。2.4.2杞菊地黄合剂（规格：100ml/瓶）以上八味，菊花、牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液适量，另器保存；药渣加水煎煮1.5小时，滤过，药液备用。枸杞子、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液滤过。滤液与菊花、牡丹皮煎液合并，浓缩至约l7

6、60L，放冷，加乙醇是含量达70%，搅拌，静置48小时，滤过，回收乙醇。茯苓加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。将蒸馏液与上述各药液合并，加单糖浆500L、防腐剂适量，加水至2000L，搅匀、滤过，灌装，即得。2.5工艺流程图2.5.1前提取工艺流程图2.5.2口服液制剂工艺流程图2.5.3口服液制剂（100ml）工艺流程图3.生产所用原辅料清单及物料编码物料名称物料编码枸杞子Y043101菊花Y040501熟地黄Y040901山药Y043401山茱萸（制）Y043202牡丹皮Y043301茯苓Y042401泽泻Y043501乙醇F020101蔗糖Y0

7、21401苯甲酸钠F0101014.前提取生产场所及使用的主要设备的说明4.1杞菊地黄合剂浸膏的生产在提取车间区域实施。4.2提取车间生产场所的说明操作室名称操作室编号洁净级别操作室名称操作室编号洁净级别称配理料暂存室4001一般生产区水提取投料室5057一般生产区水提取室5055一般生产区水提液暂存室5051一般生产区提取出渣区5048一般生产区浓缩室5046一般生产区乙醇精馏室5001一般生产区乙醇回收室5052一般生产区醇沉室5047一般生产区收膏室5011D级洁净区中控室5018D级洁净区器具暂存室5012D级洁净区器具清洗室5014D级洁净区操作环境说明 温度：1826； 相对湿度：

8、4565%； 洁净区与非洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。4.3 提取车间主要生产设备的说明设备名称设备型号设备编号多功能提取罐CG-9T51001 提取液贮罐CG-9T51401袋式过滤DN80050501多功能提取罐CG-6T51003提取液贮罐CG-6T51301 袋式过滤DN60050401挤渣车QJZC7.0H50301双效浓缩罐SN-300050201双效浓缩罐SN-300050202醇沉罐JC-400050101酒精回收浓缩器JN-D-1500506012000L收膏罐I523014.4关键设备准备所采用的方法4.4.1 产品生产过程中，配料、提取、醇沉工序是关键步骤。4.4

9、.1.1 配料工段关键设备有电子称。4.4.1.1.1电子称使用前应该进行校准，具体方法为在天平不加载任何物体的情况下，长按“CAL校准”键不放，约过5秒后显示“CAL”时松开，稍后显示“校准砝码值”，此刻将同值的砝码置于称盘上，等待数秒显示“校准砝码值”后，取下砝码待天平再次显示“”后自动归零，则校正完毕。4.4.1.1.2配料使用的所有设备及容器具在使用前须清洁干燥。4.4.1.1.3操作结束后，电子称按清洁操作规程进行清洁。4.4.2提取工段关键设备为提取罐、醇沉罐。4.4.2.1生产前均应检查其主罐体、配套设施的管路阀门的完好性。4.4.2.2操作结束后，应按各设备的清洁操作规程进行清

10、洁。 4.5前提取生产过程4.5.1 生产操作说明4.5.1.1应对以下项目进行确认：4.5.1.2查上批清场合格证副本，操作间内无与本批次产品无关的物料。4.5.1.3对本批生产用文件，操作间内应无与本批次产品无关的文件，并根据批生产指令，填写好生产状态标示牌，挂在指定位置。4.5.1.4查生产用介质是否正常，核对生产用物料。4.5.1.5查称重设施、本工序所有使用的设备可正常使用且有 “已清洁”标识，并在效期内。4.5.2生产过程4.5.2.1格按照各工序操作规程中规定的内容进行操作。4.5.2.2时进行状态标识的转换，且填写内容正确。4.5.2.3称量必须由双人独立复核。4.5.2.4序

11、生产结束后，进行收率的计算。4.5.3生产结束后：4.5.3.1对生产操作间进行清场，清场检查项目应包括：4.5.3.1.1作间内无本次产品遗留物，设备无油垢。4.5.3.1.2地面无积灰、无结垢，门窗、室内照明灯、墙面、开关箱外壳无积灰。 4.5.3.1.3使用的工具、容积、衡器无异物，无本次产品的遗留物。4.5.3.1.4室内不得存放与生产无关的杂物，生产尾料、废弃物按规定处理好，整理好生产记录。4.5.3.1.5调换品种时彻底清洗设备、工具、墙壁、门窗及地面等。4.5.4班长检查及核准工序操作，检查有无异常情况。如发现异常情况按照偏差处理管理规程执行。4.5.5安全生产要求：生产全过程都

12、要确保安全；时刻注意电气设备有无裸露的电线防止发生触电事故，蒸汽管道有无泄漏防止烫伤，设备有无异常响声防止机械伤人等影响安全的因素，设备在进行生产操作时严禁无人值守。4.6 称量配料4.6.1按批生产指令，从原料库领取中药饮片，核对品名、批号、规格，数量，并严格复核。按物料进出一般生产区操作规程，转入前提取车间。4.6.2提取配料量按下表进行4.6.2.1根据多功能提取罐的提取能力，配料表1物料名称提取罐编号（51001 ）合计菊 花66166kg牡丹皮1004.6.2.2根据多功能提取罐的提取能力，配料表2物料名称提取罐编号（51002 ）合计枸杞子66686 kg山茱萸（制）130熟地黄2

13、60山 药130泽 泻1004.6.2.3根据多功能提取罐的提取能力，配料表3物料名称提取罐编号（51001）合计茯 苓100100 kg4.6.3在配料之前重新再一次校验称量器具,校验合格后方可投入使用。4.6.4称量配料过程中的计量、称量均应做到有人操作时必须有人进行监督复核，操作者和复核者均应签名。 4.6.5整个称量配料操作过程中，严禁用裸手直接接触待称量配料的药材，用来称量配料的器具在称量完一种中药饮片时应重新更换方可继续进行称量。4.6.6从称量、配料到投放提取，中药饮片的流转都要在清洁合格的容器具中进行，严禁中药材饮片直接接触地面。4.6.7称量配料完成后在盛装的容器上悬挂状态标

14、志写明品名、规格、批号、日期、工序和操作者及复核者，及时转入下一道工序。4.6.8及时、准确的填写批生产记录。4.7 提取4.7.1蒸馏液提取4.7.1.1关闭多功能提取罐底盖，检查是否锁紧。4.7.1.2按多功能提取使用操作规程操作，将菊花、牡丹皮饮片投入罐中，开启疏水阀和进汽阀，调节好蒸汽压力，各控制阀门，保持蒸汽压力为 0.08Mpa。4.7.1.3饮片在提取罐内加热至约6070时，开启蒸馏液收集管路的阀门和冷却水上下水阀门，蒸馏2小时，蒸馏液用洁净的塑料桶盛装，标签上写明挥发油名称、数量、批号、代表量、时间等。4.7.1.4中间产品蒸馏液质量标准为性状：乳白色至淡黄色液体，具特殊香气。

15、4.7.2煎煮4.7.2.1按多功能提取罐使用操作规程操作，开启疏水阀和进汽阀，调节好蒸汽压力，各控制阀门，保持蒸汽压力为 0.08Mpa。4.7.2.2将提取芳香水后药渣加水12倍量药材饮用水。煎煮1.5小时。4.7.2.3按提取罐次将配料表2的枸杞子等5味药材饮片饮片投入多功能提取罐内。每罐次煎煮2次。第一次加入10倍药材量的饮用水，煎煮2小时；第二次加入8倍药材量的饮用水，煎煮1.5小时。4.7.2.4按提取罐次将配料表3的茯苓加水煎煮两次，第一次加入12倍量的饮用水，煎煮2小时，第二次加入12倍量的饮用水，煎煮1.5小时。4.7.2.5分别开启提取罐放料阀和煎液泵，煎煮液经袋式过滤器过

16、滤，将煎煮液转入贮罐，将枸杞子、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻的提取液与菊花、牡丹皮的水煎液合并。4.7.2.6开启茯苓提取罐放料阀和煎液泵，煎煮液经袋式过滤器过滤，将煎煮液转入贮罐，合并单煎的二次提取液。4.7.3分别并在贮罐上贴签，注明品名、规格、批号、批量、体积、日期，移至浓缩岗位。4.7.4开启空气压缩机至0.08Mpa。将出渣车推至多功能提取罐罐底，对准出渣口，人员离开出渣区后，按下按钮，开启出渣底盖，中药药渣装入出渣车中，将出渣车开至卸渣地点卸渣。4.8浓缩4.8.1进料4.8.2从上工序分别领取需浓缩的煎煮液贮罐，检查其他贮罐放料阀应关闭，打开该贮罐放料阀和排空阀。4.8.3打开浓缩

17、器进料阀和真空阀。当真空总压力在0.06Mpa以上时，开启进料阀进料，待煎煮液装至双效浓缩器容积的二分之一，停止抽料。4.8.4调节浓缩器进汽阀，加热适中，控制蒸汽压力0.1MPa和真空度（一效0.030.05 MPa；二效0.040.07 Mpa；）的稳定，保持药液进料的平稳；通过视镜观察浓缩器内沸腾状态。4.8.4浓缩过程中不断补充煎煮液，当料液蒸发下降至第一视镜以下时，补充未浓缩的药液。4.8.5当冷凝水贮缸内的液面已高于玻璃视镜的1/3处时，关闭左右阀，开启下阀，解除贮缸中的真空后，再开启排水阀排冷凝水，将冷凝水排至指定位置。4.8.6将全部煎煮液浓缩完后，将二效浓缩液合并至一效加热室

18、内，浓缩至相对应的比重。4.8.7各浓缩液的比重要求4.8.7.1将枸杞子、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻的煎煮液与菊花、牡丹皮的煎煮液合并液浓缩成比重为1.161.18 (80测)，得杞菊地黄合剂浓缩液，交醇沉工序。4.8.7.2茯苓滤液浓缩至相对密度为1.01-1.03(80测)，交收膏工序。4.9醇沉4.9.1用计量罐量好需醇沉浓缩液体积。4.9.2开启醇沉罐冷冻机组，将浓缩液泵入醇沉罐中，边搅拌边冷却，使其料温低于30。4.9.3根据浓缩液的体积和醇沉药液规定含醇浓度，通过V醇=公式计算a%（a85）乙醇的需用量。4.9.4将加乙醇体积与原冷的浓缩液体积相加总体积不得超过醇沉罐的容量，必须

19、经过二人核对无误。4.9.5通过管道将乙醇打入装好浓缩液的醇沉罐中，同时搅拌，加完乙醇后，继续搅拌30分钟，测定乙醇沉淀好的药液的上清液的乙醇量，所含乙醇量应为70%。4.9.6，210下冷藏，静置48小时。4.9.7填写醇沉物料标示卡，标明物料名称、物料批号、数量、加工状态、乙醇含量、静置开始时间、静置结束时间等，张贴于该醇沉罐罐身1/2高度处明显位置。4.10乙醇回收4.10.1醇沉上清液静置结束后，在乙醇回收浓缩器进行乙醇回收。4.10.2开启醇沉罐放料阀和放空阀，打开乙醇回收浓缩器进料阀和真空阀。4.10.3启动真空泵，醇沉上清液进入乙醇回收浓缩器，待醇沉上清液装至乙醇回收浓缩器容积的

20、三分之二，停止抽料。4.10.4回收过程中不断补充醇沉上清液，当料液蒸发下降至第一视镜以下时，补充未回收上清药液。4.10.5当乙醇回收液贮缸内的水已高于玻璃视镜的1/3处时，关闭左右阀，开启下阀，解除贮缸中的真空环境后，将乙醇回收液打入稀乙醇暂存罐。4.10.6醇沉罐中所剩药渣，再经过蒸干装置将沉淀内乙醇蒸出，再将药渣弃去。4.10.7将全部醇沉上清液回收完后，连续浓缩到比重1.12-1.14(80测)，交下工序。4.10.8按照乙醇回收率=回收乙醇折合95%乙醇量/加入乙醇折合95%量，计算乙醇回收率。（非95%乙醇折合95%乙醇公式： V95 =（a%Va） /95%,其中a%为回收乙醇

21、含醇量。）4.11收膏4.11.1将上工序浓缩液泵入收膏罐中，搅拌混合10分钟。4.11.2浸膏使用200目滤网过滤。4.11.3将浸膏桶、浸膏过滤筛网用消毒剂消毒后使用。4.11.4开启收膏罐出料阀，当浸膏盛装至桶内容积的4/5左右时，关闭出料阀，盖好桶内、外盖，换浸膏桶继续放料。4.11.5密封浸膏桶，称定重量，计算浸膏收率。4.11.6桶身2/3处贴上物料标签，标明品名，规格，重量，批重量及批代表量、日期等4.11.7中间产品浸膏质量标准为：4.11.7中间产品浸膏（杞菊地黄合剂浸膏）质量标准为：4.11.7.1性状：为深棕色的液体，味微酸。4.11.7.2比重：1.121.14（80）

22、。4.11.7.3溶化性：取本品10g，加热水200ml，搅拌使溶，静置3分钟观察，应全部溶化，无焦屑等异物。4.11.8中间产品浸膏（茯苓浸膏）质量标准为：4.11.8.1性状：本品应灰棕色的液体。4.11.8.2比重：1.011.03（80）。4.11.8.3溶化性：取本品10g，加热水200ml，搅拌使溶，静置3分钟观察，应全部溶化，无焦屑等异物。4.11.9移入冷藏库内，请验经质量检验合格后，入库。4.12中间控制方法和合格标准工 序质量控制项目质量控制频次要 求提取配料品名、数量、批号称量及复核1次/批符合批生产指令蒸馏投料量1次/次投料符合工艺要求蒸汽压1次/次投料符合工艺要求蒸馏

23、液1次/次符合工艺要求提取投料量1次/次投料符合工艺要求加水量1次/次加水符合工艺要求浓缩浓缩温度、真空度随时一效浓缩温度7590，真空度0.030.05Mpa；二效浓缩温度7080，真空度0.040.07Mpa。浸膏相对密度1次/批1.161.18 (80测)茯苓浸膏相对密度1次/批1.011.03（80）醇 沉浸膏计量、复核1次/批准确醇沉用乙醇计量及复核1次/批符合工艺要求冷藏罐温度2次/班210静置时间1次/批48小时乙醇回浓缩温度、真空度随时浓缩温度6070浸膏比重1次/批1.12-1.14(80测)1次/批符合工艺要求收 膏浸膏称量及复核1次/批符合工艺要求4.13. 生产各工序收

24、率计算序号工序名称计算公式标准1提取杞菊地黄合剂浸膏收率=浸膏重量/ 处方投料量100%收率范围：48.9% 58.7%2提取茯苓浸膏收率=浸膏重量/ 处方投料量100%收率范围：50.0% 75.0%4.14产品贮存要求贮存要求：冷库保存。5.制剂生产过程5.1生产场所的说明 5.1.1杞菊地黄合剂制剂的生产在液体车间区域实施操作室名称操作室编号洁净级别操作室名称操作室编号洁净级别原辅料暂存室 2070D级洁净区洗瓶烘瓶室2082D级洁净区称量室2069D级洁净区灌封室（二）2083D级洁净区中控室2062D级洁净区器具清洗室2059D级洁净区配液室（二）2080D级洁净区器具存放室2060

25、D级洁净区铝盖暂存室2077D级洁净区洁具清洗室2074D级洁净区洗盖清消毒室2078D级洁净区洁具存放室2075D级洁净区消毒前室2084D级洁净区不合格品暂存室2076D级洁净区消毒冷却室2087D级洁净区备料室2061D级洁净区待包品暂存室2089一般生产区消毒后室2085一般生产区配液室（一）2079一般生产区灯检室2088一般生产区灌封室（一）2081一般生产区外包装室2093一般生产区瓶装收料室2086D级洁净区操作环境说明 温度：1826； 相对湿度：4565%； 洁净区与非洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡，不同洁净区之间压差应当不低于10帕斯卡，洁净室相对走廊静压差不低于5

26、帕斯卡，称量室相对负压。5.2主要生产设备的说明设备名称设备型号设备编号浓配罐TS2233081-201723801稀配罐TS2233081-201723701贮灌GD-10000-0023601立式超声波洗瓶机YQCL8024001隧道消毒干燥机KSZ620/4324101口服液体灌轧机YGZ1624201安瓿检漏消毒柜CK-6.024301500L夹层锅TS2233081-2013232012000L浓配罐NP-2.023301液体灌装机HHGX-1223001理瓶机HHLP231015.3关键设备设备所采用的方法5.3.1产品生产过程中，配液、洗盖、洗瓶、灌封、灭菌是关键步骤。5.3.2

27、 配液工序的关键设备有电子称、 酸度计、过滤系统5.3.2.1电子称使用前应该进行校准，具体使用方法按电子天平、台秤日校管理规程。5.3.2.2酸度计、具体使用方法按，PHS-3C型精密酸度计操作SOP。5.3.2.3配液过滤系统由浓配罐、筒式过滤器、稀配罐、贮罐、管路及阀门组成。5.3.2.4洗瓶工序关键设备为洗瓶机、隧道干燥灭菌烘箱，玻瓶的清洗灭菌按照洗灌封SOP要求执行。5.3.2.5灌封工序的关键设备为灌装机、轧盖机，药液的灌装和轧盖按照洗灌封SOP要求执行。5.3.2.6消毒工序的关键设备为灭菌柜，消毒按照消毒SOP进行消毒、检漏操作,瓶装消毒开启蒸汽阀,加热至沸腾,100-105煮

28、沸30分钟,关闭阀,冷却至455.3.2.7操作结束后，应按照各设备的清洁操作规程进行清洁。5.4生产操作过程及工艺条件5.4.1 生产操作说明 5.4.1.1生产前各个工序应对以下项目进行确认：5.4.1.2检查上批清场合格证副本，操作间内无与本批次产品无关的物料。5.4.1.3核对本批生产用文件，操作间内应无与本此次产品无关的文件，并根据批生产指令，填写好生产状态标示牌，挂在指定位置。5.4.1.4检查生产用介质是否正常，核对生产用物料。5.4.1.5检查称重设施、本工序所有使用的设备可正常使用且有 “已清洁”标识，并在效期内。5.4.1.6对洁净区的环境进行确认；应包括温度、相对湿度、压

29、差。5.4.2生产过程中：5.4.2.1严格按照各工序操作规程中规定的内容进行操作。5.4.2.2及时进行状态标识的转换，且填写内容准确。5.4.2.3物料称量必须由双人独立复核。5.4.2.4工序生产结束后，进行物料平衡及收率的计算。5.4.3 生产结束后：5.4.3.1对生产操作间进行清场，清场检查项目应包括：5.4.3.1.1工作间内无本次产品遗留物，设备无油垢。5.4.3.1.2地面无积灰、无结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积灰。 5.4.3.1.3使用的工具、容器具、衡器无异物，无本次产品的遗留物。5.4.3.1.4室内不得存放与生产无关的杂物，生产尾料、废弃物按规定

30、处理好，整理好生产记录。5.4.3.1.5换品种生产时彻底清洗设备、工具、墙壁、门窗及地面等。5.4.3.2班长检查及核准工序操作，检查有无异常情况。如发现异常情况按照偏差管理规程执行。5.5安全生产要求:生产全过程都要确保安全，时刻注意电气设备有无裸露的电线防止发生触电事故，蒸汽管道有无泄漏防止烫伤，设备有无异常响声防止机械伤人等影响安全的因素，设备在进行生产操作时严禁无人值守。5.6称量配液5.6.1 原辅料领用：车间物料员按批生产指令，从库房领取所需原辅料，复核所领取的原辅料品名、物料代码、批号、重量是否与领料单一致，物料按照物料进出洁净区SOP转入车间。按照指令量称取原辅料，所有物料的

31、称量必须由双人独立复核；在称量操作中对原辅料目检，注意观察原辅料性状有无异常，包括物料的颜色、有无受潮结块等现象，浸膏称量后浸膏桶用纯化水荡洗，将荡洗液加入浓配灌内。5.6.2 苯甲酸钠溶液的配制:取纯化水10L,加入不锈钢桶，缓缓加入苯甲酸钠6kg,搅拌至完成溶解,备用。5.6.3糖浆的配制:在浓配罐中加入纯化水250L,开启蒸汽阀加热煮沸后,加入蔗糖425 kg,搅拌使溶解,加热至1005.6.4配液操作将浸膏、茯苓浸膏、蒸馏液加入浓配罐，开启蒸汽阀门，加热至1005保温搅拌30分钟，关闭蒸汽阀门，趁热经筒式过滤器（2um）过滤器过滤至稀配罐，加入苯甲酸钠溶液静止5分钟，补充纯化水至200

32、0L，定容搅拌1小时至均匀，用配好的氢氧化钠溶液调节pH值；取不少于50ml的药液用pH计测定，pH值应在3.4-4.15.6.7用微孔滤膜过滤器（0.65m）过滤泵入过滤压力不得超过0.1 Mpa5.6.8灭菌（100ml）将上述搅拌均匀的药液，经筒式过滤器过滤器（0.65um），泵入灭菌釜，开启灭菌釜蒸汽阀，加热至沸腾，100-105煮沸30分钟后，关闭阀门，冷却至305.6.9配制完成后，按照清场管理程序及相关清场操作规程清场。5.6.10配制完毕填写物料流转单随合格半成品（配制好的药液）交灌封工序。5.7洗盖洗瓶操作：5.7.1操作人员将铝盖从暂存间去除外包装，用75%乙醇擦拭消毒后将

33、铝盖整齐码放入传递窗中，开启紫外消毒开关，消毒15分钟后，由D级区域内操作人员将铝盖整齐码放在转运车上运至洗盖机设备前，生产结束后清点物料消耗，按照清场管理程序及相关清场操作规程清场。5.7.2铝盖的清洗在不锈钢盆加入饮用水50L缓缓加入铝盖两万只，用手顺时针轻轻搅动铝盖2分钟，将铝盖捞起用同样方法用纯化水清洗2分钟，每盆水只能清洗四万只铝盖则必须换水。将清洗完成的铝盖均匀平铺在不锈钢盘子中沥出里面的大部分水约5分钟，将铝盖连同不锈钢盘一起置入烘箱，铝盖在95-105下干燥20分钟。将干燥的铝盖缓缓倒入不锈钢桶中盖上盖子贴上物料标志卡移交给灌封操作人员。5.7.3操作人员先将不锈钢盘用75%乙

34、醇擦拭消毒，玻瓶从玻瓶暂存间去除外包装，将玻瓶整齐装入不锈钢盘；整齐码放入传递窗中，开启紫外消毒开关，消毒15分钟后，由D级区域内操作人员将玻瓶整齐码放在转运车上运至洗瓶机前。5.7.4玻瓶用超声波瓶内外清洗机，经饮用水粗洗压缩空气吹干纯化水精洗压缩空气吹干。饮用水压力0.1MPa、纯化水压力0.2MPa、压缩空气压力0.1Mpa，清洗后玻瓶经高温灭菌隧道烘箱180-250，灭菌干燥，进入灌封工序，生产结束后清点物料消耗，按照清场管理程序及相关清场操作规程清场。5.7.5在开启洗瓶机前，应启动烘干机，当烘干机箱温度达到180-250方可启动洗瓶。5.7.6洗瓶参数设置为自动操作；循环水压力应0

35、.2MPa，压缩空气压力应0.1MPa，纯化水压力0.2MPa。5.7.7各项参数达到规定要求后方可正式开始洗瓶操作，清洗后的玻瓶通过烘干机进行烘干消毒，消毒温度为180-250。5.7.8瓶装药用聚酯塑料瓶盖去外包后用75%乙醇擦拭消毒后经过传递窗进入洁净区，若发现有内包装破损、污染的。退回处理。5.8 10ml灌封操作：5.8.1开机操作前应先检查设备管道连接是否正确无误，领取待灌液。5.8.2调节灌装量为5.8.3每台灌封机均需先灌装不少于50支产品，检查药液的色泽、可见异物及轧盖质量，每1小时对装量进行一次检查检查并记录在灌封装量检查记录中。5.8.4轧盖时随时检查轧盖效果要求封盖严实

36、，无掉边、歪盖、漏液，生产结束，清点结余物料灌封完成的半成品每盘必须放置物料标志卡，按照清场管理程序及相关清场操作规程清场。5.8.5药液灌封时长不得超过18小时。5.8.6按照生产区洁净室（区）环境监控管理规程进行环境及人员动态监测。5.9 10ml消毒操作：5.9.1按照消毒SOP进行消毒、检漏操作；开始消毒前应先开通蒸汽，排出管道内冷凝水，蒸汽压力应 0.05；开启记录自动打印开关 。5.9.2将已码上在小车上的半成品经前门推进卧式消毒柜，至规定数量时，关好前后门，启动消毒操作程序进行系统自动消毒，消毒完成经后门拉出。5.9.3本产品消毒条件为115-118、30分钟，消毒结束后真空检漏

37、淋洗。5.9.4消毒结束后，检查核对自动打印记录纸是否完好，并将消毒自动打印记录附于批生产记录上，消毒完毕将消毒物品移出消毒柜，按消毒柜次摆放在灭菌物品暂存区统计该工序消毒品数量，计算物料平衡，按照清场管理程序及相关清场操作规程清场。5.10 100ml灌封操作:开机操作前应先检查设备管道连接是否正确无误，领取待灌液。5.10.2调节灌装量为5.10.3每台灌封机均需先灌装不少于50支产品，检查药液的色泽、可见异物及轧盖质量，每1小时对装量进行一次检查检查并记录在灌封装量检查记录中。5.10.4轧盖时随时检查轧盖效果要求封盖严实，无掉边、歪盖、漏液，生产结束，清点结余物料灌封完成的半成品每盘必

38、须放置物料标志卡，按照清场管理程序及相关清场操作规程清场。5.10.5药液灌封时长不得超过8小时。5.10.6按照生产区洁净室（区）环境监控管理规程进行环境及人员动态监测。5.11 10ml灯检操作：5.11.1，关闭照明灯，开启灯检灯将半成品搬到灯检棚桌上，首先检查瓶盖上面有无污迹和砂眼花盖，如有污迹用毛巾擦拭干净逐一选出砂眼烂盖等不合格品。5.11.2双手根据实际情况抓起药支最多不超过10支，采用肉眼在距离半成品2030cm处逐支观察，逐一选出瓶盖及瓶身已污染，瓶内有异物、澄明度不合格、装量不够、玻瓶破损、歪盖、烂盖、沙眼、掉边、松盖等不合格品，并收集放到专用“不良品”存放盘中，零头物料处

39、理操作规程进行处理，按照清场管理程序及相关清场操作规程清场。5.12 100ml灯检操作：5.12.1，手工灯检操作，将半成品搬到灯检桌上，首先检查瓶盖上面有无污迹和砂眼花盖，如有污迹用毛巾擦拭干净逐一选出松盖烂盖漏液等不合格品。5.12.2采用肉眼在距离半成品2030cm处逐支观察，选出瓶盖及瓶身已污染，瓶内有异物、澄明度不合格、装量不够、瓶破损、歪盖、烂盖、变形、松盖等不合格品，并收集放到专用“不合格”存放盘中，零头物料处理操作规程进行处理，按照清场管理程序及相关清场操作规程清场。5.12.3灯检操作人员应无色盲、色弱。5.12.4灯检操作人员视力应不得低于4.96.包装生产过程6.1本产

40、品的包装规格为： 10ml/支10支/盒80盒/件，100ml/瓶1瓶/盒100盒/件。6.2生产场所说明6.2.1杞菊地黄合剂的包装在包装生产区域实施操作间名称操作间编号生产区级别待包品暂存室2089一般生产区外包装室2093一般生产区6.3主要生产设备说明设备名称设备型号设备编号高速贴标机SHL-258224401激光打码机FOCUS-S1024501监管码扫码机YG-XT0124601打包机KXB263016.4使用包装材料清单及代码：6.4.1 10ml包装材料清单及代码.包装材料名称数量代码规格玻瓶20万支B15010110ml A型瓶铝盖20万支B16010110ml A型瓶标签2

41、0万张B040101565280345纸盒20000盒B02010110ml10支说明书20000张B03010110ml10支纸箱250个B01010110ml10支吸管20000包B13010110ml10支封口签20000张B05010110ml10支吸塑盒20000个B14010110ml10支 药品电子监管码二级500枚B25040110ml10支6.4.2 100ml包装材料清单及代码.包装材料名称数量代码规格药用聚酯塑料瓶20000个B080101100ml PE瓶药用聚酯塑料瓶盖20000个B160301100ml PE瓶标签20000张B040101100ml*1瓶纸盒200

42、00盒B020101100ml*1瓶说明说20000张B030101100ml*1瓶纸箱200个B010101100ml*1瓶吸塑盒20000个B140101100ml*1瓶封口签20000张B050101100ml*1瓶量杯20000个B050101100ml*1瓶 药品电子监管码二级400枚B250401100ml*1瓶6.5包装操作过程及工艺条件6.5.1生产前检查6.5.1.1检查上批清场合格证副本，操作间内无与本批次产品无关的物料。6.5.1.2核对本批生产用文件，操作间内应无与本批次产品无关的文件，并根据批包装指令，填写好生产状态标示牌，挂在指定位置。6.5.1.3检查生产用介质是

43、否正常，核对生产用物料。6.5.1.4检查本工序所有使用的设备可正常使用且有 “已清洁”标识，并在效期内。6.5.1.5. 检查电气设备有无裸露的电线，检查设备有无异常响声。6.5.2班长根据包装指令核对所领包装材料的名称、批号、生产厂家、规格、数量、核对待包品、的名称、规格、数量。6.5.3对所创建的监管码任务、激光打码机任务、贴标机字钉内容是否与本批批包装指令相符。6.5.4开始贴标前和纸盒印制前需操作人员各印制2个已印制好的样品交班长确认印制信息是否与本批批包装指令相符，批号、生产日期、有效期位置是否适中、印制是否清晰。6.5.5操作程序：6.5.7操作人员按照包装SOP包装。6.5.7

44、.1操作人员对每盒药品进行扫描，必须确保每盒药品都被扫描到，随时注意附码与子码的关联情况确保每件80盒/100盒，生产结束后必须对当批产量进行上传,确保准确无误。6.5.7.2包装过程中每次入库时，由入库人员填写好寄库单；每次入库时必须经包装班长、核对数量后并签字，方可入库。6.5.7.3本批包装结束时，应及时记录包装件数、使用包装材料数、剩余包装材料数等，记入批包装记录，计算收率和物料平衡等，并将当批所有打印标识留有的样本或复制品附于批包装记录中，如有偏差应即时汇报查找原因。6.5.7.4班长必须核对本批包装物剩余数，并将剩余未打印批号的包装材料退回库房。6.5.7.5对废弃材料和已打印批号

45、未用完的包装材料须集中收集，计数，在质量部QA监督下销毁，并做好销毁记录。6.5.7.6样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染，按照清场管理程序及相关清场操作规程清场。7中间控制方法和合格标准工序名称操作步骤关键工艺控制点合格标准检查频次生产过程投料量严格按指令投料，双人复核与指令一致每批次原辅料称取精确称量并双人独立复核两结果一致每批次配制消毒性状本品为棕黄色的液体；气香，味微酸。每批次相对密度1.04每批次PH值3.04.5。每批次温度、时间100-105消毒时洗盖压力，烘盖温度压缩空气压力大于0.1MPa，烘盖温度为95-105纯化水压力0.2MPa随时洗瓶压力，烘瓶温

46、度压缩空气压力大于0.1MPa，烘瓶温度为180-250纯化水压力0.2MPa随时灌封装量10.0ml-10.4 ml之间100ml装量103ml；每小时轧盖质量检查不得歪盖、烂盖掉边、松盖等不合格品随时消毒温度及时间压力115-118、30分钟蒸汽压力0.07-0.09 MPa每柜灯检可见异物检查不得有异物、歪盖、烂盖、沙眼、掉边、松盖、瓶身不清洁等不合格品每支包装过程印字包装印字批号、生产日期、有效期正确、清晰，不得有模糊、缺字、漏字随时装盒100ml 1瓶一盒，10ml 10支一盒不得有缺支、破损随时电子监管码不得漏扫随时8. 生产各工序物料平衡计算及产品成品率计算：8.1灌封：8.1.

47、1物料平衡灌封支数（剩余药液量+废弃药液量）/平均装量）/理论灌装支数100%。规定限度应为97.0%102.0%（超规定限度，查找原因）8.1.2灌封收率实际灌封数/理论产量100%。规定限度应为97.0%101.0%（超规定限度，查找原因）8.2灭菌：8.2.1物料平衡（消毒数+取样数）/待消毒半成品数100规定限度应为100.0%（超规定限度，查找原因）8.3灯检：8.3.1物料平衡（灯检合格数+灯检不合格数）/待灯检数100%规定限度应为99.0%101.0%（超规定限度，查找原因）8.4包装：8.4.1 纸盒物料平衡：（成品入库数量+损毁数+剩余数量+取样量）/领用数量100%规定限

48、度应为100.0%（超规定限度，查找原因）8.4.2纸箱物料平衡：（成品入库数量+损毁数+剩余数量+取样量）/领用数量100%规定限度应为100.0%（超规定限度，查找原因）8.4.3成品总收率：（成品入库数量+取样量）/批次量100%，规定限度应为95.0%100.0%（超规定限度，查找原因）原辅料包材消耗定额（产品规格：10ml/100ml支）物料编码品名单位理论用量消耗定额（kg）枸杞子Y043101kg6666菊花Y040501kg6666熟地黄Y040901kg260260山药Y043401kg130130山茱萸（制）Y043202kg130130牡丹皮Y043301kg100100

49、茯苓Y042401kg100100泽泻Y043501kg10010095%的乙醇F020101kg500500苯甲酸钠F0101012.52.5蔗糖F010701600600玻 瓶B150101支200000202000铝 盖B160101只200000203000药用聚酯塑料瓶B080101个2000020500药用聚酯塑料瓶盖B160301只2000020500标签B040801枚200000/20000202000/20200说明书B032201张20000/2000020200/20200纸盒B022201个20000/2000020200/20200纸箱B012201个250/200252/202封口签B050101枚20000/2000020200/20200量杯B210201个1000020200药品二级监管码B250401枚500/400350/30010.各工序生产过程时间限制： 10.1从配液结束到灭菌完毕整个过程不超过15小时。10.2灌封开始到结束不超过8小时。10.3灌封过程与消毒过程大部分时间重叠，消毒过程在灌封完毕后5小时内结束。11. 产品贮存要求贮存要求：密封，置阴凉处。物料贮存期管理程序附件1：质量标准名称及文件编号质量标准名称文件编号杞菊地黄合剂中间产品/待包装产品质量标准TS-104016茵陈质量标