将COX模型嵌入Markov链进行调整的生存质量分析

1、将COX模型嵌入Markov链进展调整的生存质量分析【摘要】目的将X模型嵌入arkv链进展调整的生存质量分析。方法建立理论模型并通过实例进展分析。结果按照实例模型进展模拟数据，参数估计与原模型几乎一致。结论本方法通过对不同状态的生存时间加权求和，使不同处理的比拟更合理，也使X模型的应用更加灵敏。Keyrds:arkvhain;qualityflife;xdel应用生存分析的方法来分析影响病情及疗效的假设干暴露因素的作用大小和方向，同时根据平均生存时间比拟不同治疗方法或药物的疗效，是临床医学研究中较先进的研究手段。对于一些常见的慢性并肿瘤及艾滋病等，疾病过程可能分为几个不同的阶段或状态，病人可能

2、以一定的概率在各个阶段或状态中转移，直到观察完毕，个体在每个阶段停留的时间是随机的，受各种因素的影响，而且在不同的阶段生存质量可以有差异，这时需要对个体经过不同状态的时间进展一定的加权调整求和后才能比拟。Gelber1，2提出以生存质量分析的观点将生存时间进展调整，然后再利用生存分析的方法对绝经后妇女患可施行手术的乳腺癌进展辅助疗法的评价，有多篇文献3-9对应用于临床研究与理论的生存质量分析方法进展了总结，讨论了生存质量指标的权数确定、生存时间的调整以及状态转移呈马尔可夫过程的复杂情况，并提出结合X模型进展生存质量分析设想。本文从偏似然函数构造出发，指出将X模型嵌入arkv链的参数估计和检验的

3、方法，从而进展调整的生存质量分析，并给出模拟实例分析。1模型与方法11X模型嵌入有限arkv链的参数估计方法假定疾病状态有N个，记为1,2,N，病人进入观察时处于其中某个状态，然后往其他状态转移，可以多向转移，也可以是单向转移，还有不能转移的吸收状态如进入死亡状态，一系列转移状态形成非时齐马尔可夫链，令P=(Pij(t)为转移概率矩阵，pij(t)表示进入状态i后下一步转移到状态j的概率。病人在转移到状态j之前，在状态i生存时间为Tij，满足X模型的条件，即危险函数为ij(t)=0ij(t)exp(xijij)，这样就把X模型嵌入arkv链，病人在状态i生存的时间直接影响转移概率，而危险函数也

4、可以包含转移概率的信息，于是，根本生存函数S0ij(t)=exp(0t0ij(u)du),生存函数Sij(t)=S0ij(t)exp(xijij)，假设不考虑将来转移情况，病人在状态i的无条件生存函数那么为Si(t)=jiSij(t)设容量n的样本，第i个病人的观察数据是由经过的状态、停留时间及相应的协变量向量组成链状数据，1，t12，x12，2，t23，x23，nl，tnl，xnl，d，其中最后一步d为截尾指示变量，d=1表示完全数据，d=0表示截尾，l=1,2,n。对第l个样品，由于在状态l的生存时间为tll+1，然后转移到状态l+1，其对样本似然函数中的奉献为Ll=nl1l=10ll+1

5、(tll+1)exp(xll+1ll+1)Sll+1(tll+1)S(tnl)=nl1l=10ll+1(tll+1)exp(xll+1ll+1)Sll+1(tll+1)knlSnll,k(tnl)于是样本似然函数为L=nl=1Ll，将所有在状态i生存下一步转移到状态j的生存时间按大小顺序编秩，按照X模型偏似然函数的建模思想，把这些时间在样本似然函数L局部组合到一起简写为k0ij(tij,k)exp(xij,kij)Sij(tij,k)dSij(tij,k)1d，从而构造估计ij的偏似然函数，即可以把样本中起始与转移一样状态的生存时间放到一起构成子样本，利用X模型分别估计各状态的协变量系数，从而

6、估计各状态的生存函数和平均生存时间等。假如i状态为吸收状态，那么该状态观察的截尾时间ti只计一次，假如可以转移到其他状态，那么ti需要在所有可能的偏似然函数里重复使用。12调整的生存质量分析假如不同状态病症和毒性程度不同，即生存质量不同，那么设病人进入状态i后下一步转移到状态j，其间生存时间Tij对应的生存质量效应系数为0qij1，qij的大小表示相对于无病症和毒性生存时间的比例，每个个体的观察过程，从状态i转移到状态j可能会反复出现屡次，假设总体平均出现的转移次数为ij，那么其没有病症和毒性的折合生存时间为Q(Tij,qij,ij)=ijqijTij，于是总体平均折合时间为EQ(Tij,qi

7、j,ij)=ijqijETij=ijqij0S(tij)dtij，因此，对不同治疗方法或分组治疗的效果比拟，可以通过比拟相应的折合生存时间EQ(Tij,qij,ij)来决定，折合生存时间越长，疗效越好。生存质量效应系数qij可以通过专家或经历数据确定，也可以通过阀值确定。2模拟实例假定病人确诊某疾病后，在治疗过程中可能会出现三种状态：S1有病痛，S2无病痛，D死亡，病人在S1与S2两种状态可以屡次互相转移，S1到D、S2到D只能单向转移。各状态之间转移概率Pij(t)和转移前状态生存危险函数ij(t)表示见图1。实际观察可以从任何一个状态开场。图1疾病状态、转移概率及转移前危险函数略Fig.1

8、Illnesstates，transitinprbilitiesandhazardfuntinsbefretransitin考虑某肿瘤疾病病人在18周126d内的治疗情况，为简单起见，只研究一个危险因素即治疗方法，用trt表示，trt=1表示化疗，trt=0表示缓减治疗。按照文献10中实例处理结果模拟740个病例，随机分为两组从不同状态开场观察，一组病人采用化疗方法，另一组采用一般的缓减治疗。病人有从状态S1开场观察，也有从状态S2开场观察，有些病人在治疗过程中在S1与S2之间屡次转移，有些病人直接从S1或S2转移到死亡D，病人在每个状态重复次数在分析时按独立观察计算，病人在每个状态逗留时间服

9、从指数分布，转移概率可为常数，病人在各状态的生存质量系数事先给定，每个病人在各状态间平均转移次数按模拟结果频率估计，模拟结果见表1。现通过把X模型嵌入arkv链进展调整的存质量分析，采用SAS软件模拟数据和X分析，参数估计结果见表2，估计值与实际值非常接近。由于病人可能会屡次重复同一个转移，因此，每个参数只能解释病人在转移前所处状态生存过程中治疗方法的作用大小和方向，而不能解释病人在其他状态的生存情况，比方，从S1S2转移，参数0.4756为正数，危险比为1.61，表示采用化疗的危险率是缓减治疗的1.61倍，化疗相对于缓减治疗会使病人在S1逗留的时间缩短；从S1D转移，参数-1.2468为负数，危险比为0.29，表示采用化疗的危险率是缓减治疗的0.29倍，化疗相对于缓减治疗会使病人在S1逗留的时间延长，即延长存活时间。转贴于论文联盟.ll.表1疾病转移状态、转移次数、各状态逗留时间分布及参数略Tab.1Illnessstatetransitins,transitinfrequenies,distributinsandthEirparaetersfrtiespentineverystates表2各状态生存时间参数估计略Tab.2Paraeterestiatesfrsurvivaltiedistributininevery