糖尿病治疗新进展

1、糖尿病治疗新进展提纲糖尿病治疗概述 口服降糖药物的分类 胰岛素治疗的重要性胰岛素类似物在糖尿病治疗中的优势 权威指南的血糖控制目标IDF(2005)1ACE/AACE(2007)2ADA(2007)3IDF(2007)4HbA1c目标6.5%6.5%7%6.5%FPG目标6mmol/L6mmol/L5-7.2mmol/L5.5mmol/LPPG目标8mmol/L7.8mmol/L10mmol/L7.8mmol/L1 IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 20052 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE,

2、 20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007 糖尿病相关的死亡*21%Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.微血管并发症 *37%12%周围血管疾病*43%中风*心肌梗塞*14%* p6.5%正常体重的2型糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者无肾功能损伤危险当有肾损伤危险或二甲双胍不能耐受时仍控制不佳HbA1c 6.5%开始二甲双胍治疗加用磺脲类药物治疗开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗也

3、可用格列奈类以适应生活方式的灵活性OA3OA2目前已上市口服降糖药分类磺脲类胰岛素促泌剂： 格列本脲、格列奇特、格列吡嗪，格列喹酮、格列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂： 瑞格列奈、那格列奈双胍类： 二甲双胍 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类： 罗格列酮、吡格列酮各类口服降糖药的作用部位非磺脲类磺脲类GLP-1胰腺胰岛素分泌受损糖苷酶抑制剂GLP-1 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍 GLP-1噻唑烷二酮类二甲双胍噻唑烷二酮类GLP-1胰岛素促泌剂及磺脲类受体作用机制那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（

4、65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2胰岛素促泌剂适应症 有一定的胰岛细胞功能的T2DM患者禁忌症 1型糖尿病 妊娠糖尿病 合并严重感染、应激或创伤 合并急性并发症 对磺脲类有严重不良反应或对磺脲类过敏者 肝肾功能不全（具体分析）1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版不足 磺脲类药物的特点与不足*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期924#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%42313*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰

5、时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1C)2格列美脲不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加非磺脲类促泌剂的药代动力学特点（诺和龙为例）起效时间：30分钟以内达峰时间：1小时半衰期： 1小时4-6小时被清除快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动低血糖更少发生诺和龙产品说明书服药后时间(分钟)01002002520151050300400 (ng/ml)瑞格列奈浓度非磺脲类促泌剂与磺脲类比较（诺和龙为例）有禁忌去除此禁忌症肾功能不全2-320mg/d0.5-4mg ac剂量较多小餐后血糖波动发生率较高严重低血糖罕见/比磺脲类低低血糖餐

6、时服用方便灵活改善早相不能改善早相血糖控制全面部分降FPG为主，部分降PPG为主体重增加不影响25kg每日1-2次给药方式诺和龙 第二代磺脲类药物符合生理性促泌1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.非磺脲类胰岛素促泌剂：那格列奈快速促胰岛素分泌以降低餐后血糖为主，降低空腹血糖能力弱低血糖、肝肾安全性与瑞格列奈相当 T2DM患者1相分泌异常Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L60060120180240300糖摄

7、入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/L012024036060060120180240300血浆胰岛素mmol/L60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖餐后显著高血糖（急性高血糖）餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症，增加低血糖危险餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂肪酸得不到有效控制早相胰岛素分泌缺失的后果 诺和龙恢复一相分泌过依，宁光，等.中华内分泌代谢杂志.2005,21(3):206-210瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快, 餐后血糖控制

8、优于格列美脲 进餐试验结果MR Rizzo, et al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.瑞格列奈快速促泌，安全降糖重塑胰岛素生理分泌模式降低餐后血糖及控制总体血糖佳仅8经肾排泄，可用于肾功能不全者低血糖发生率低，不引起严重低血糖不引起体重增加，可用于肥胖患者诺和龙进餐时服药是一种安全有效的治疗方案，提供灵活的生活方式Presentation titleSlide no 28Date口服降糖药物-双胍类减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Managem

9、ent of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994口服降糖药物-双胍类适应证2型糖尿病患者，特别是伴有肥胖、超重、高胰岛素血症可用于糖尿病前期病人禁忌证肝肾功能减退者酗酒者孕妇和儿童急性并发症胃肠道疾病酌情使用不良反应乳酸性酸中毒消化道反应Presentation titleSlide no 30Date葡萄糖淀粉酶单糖寡糖或双糖双糖酶多糖阿卡波糖-伏格列波糖-口服降糖药物-糖苷酶抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂类使用要点：延缓蔗糖、淀粉的吸收，对葡萄

10、糖的吸收无影响就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果；部分1型糖尿病患者可联合胰岛素和阿卡波糖单独使用时一般不发生低血糖不良反应：胃肠道反应 口服降糖药物噻唑烷二酮类（TZD，格列酮类）高选择性激活PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体 )促进肌肉组织胰岛素介导的葡萄糖摄取促进脂肪合成，抑制脂解不良反应：头痛、乏力、腹泻部分患者的体重增加可引起水肿，加重充血性心力衰竭可引起贫血和红细胞减少女性病人骨折机率增加潜在风险：心血管死亡率增加？PPAR受体分布在体内非常广泛，TZD对这些组织的选择性尚不完全清楚，是否存在其它风险尚不清楚。口服药物联合方案 磺脲类双胍类 格列奈类 噻唑烷二酮 -葡萄

11、糖苷酶抑制剂提纲糖尿病治疗概述 口服降糖药物的分类 胰岛素治疗的重要性胰岛素类似物在糖尿病治疗中的优势 口服降糖药物降低HbA1c能力有限 磺脲类0.9 - 2.5%二甲双胍0.8 - 3.0%-糖苷酶抑制剂 0.4 - 1.3%噻唑烷二酮类 1.1 - 1.6% 非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈 1.7 - 1.9%那格列奈 0.6 -1.0% Steven V et al. Southern Medical Journal 2005, 3(18);363-371OHA存在继发失效的问题继发性失效的定义：研究药物使用至最大规定或可耐受剂量至少6周空腹血糖仍然大于10mmol/L (180mg/d

12、l )。ADOPT研究显示：使用文迪雅、二甲双胍、优降糖作为起始治疗，随访平均4年后，发现药物继发性失效发生率分别是15%，21%，34%。Steven E,et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43.HbA1c随时间而越来越难以控制2006 Diabcare-China：多数中国2型糖尿病患者血糖并未达标Pan CY, et al. Curr Med Res Opin 2009; 25:39-45.随病程进展细胞功能逐渐下降，越来越多的病人需要胰岛素治疗(UKPDS57)152150143138126132121127116123234560204060GICI

13、接受胰岛素拒绝胰岛素需要添加胰岛素的患者（%）1591591每年患者人数随机化后年数Wright et al. Diabetes Care 2002;25:330336 53UKPDS研究：强化降糖治疗可延缓细胞功能下降UKPDS Study Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258常规治疗 (饮食控制)细胞功能(HOMA %)100806040200正常体重人群超重人群01234560123456磺脲类二甲双胍平均每年下降4 %随机分组后的时间（年）UKPDS研究：尽早使用胰岛素，可更好保存胰岛的胰岛素分泌功能UKPDS Study Group. Diabetes

14、. 1995;44:1249-1258血浆胰岛素水平（mU-1）胰岛素 磺脲类 常规治疗年积极的胰岛素治疗，可使更多患者出现蜜月期75%出现蜜月期的患者比例（%）11%胰岛素强化治疗胰岛素常规治疗Mirouze J, et al. Diabetologia 1978; 14: 223-227国际指南推荐应更积极开始胰岛素治疗 IDF 2005:实际上大部分2型糖尿病患者要达到建议的血糖控制目标需要外源的胰岛素治疗当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应开始胰岛素治疗；当口服药物已使用至最大剂量仍HbA1c 7.5%，开始胰岛素治疗ADA 2006：未治疗达标的患者尽早加用胰岛素治疗生活方式

15、干预加最大剂量二甲双胍治疗后HbA1c7%者，可以开始胰岛素治疗尽早应用胰岛素使治疗达标2007年中国2型糖尿病防治指南胰岛素使用适应症 1型糖尿病 2型糖尿病在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，血糖仍未达标分型困难的消瘦的患者出现无明显诱因的体重下降时，包括新诊断患者急性或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重合并症 (如结核病) 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病胰岛素制剂速效类似物诺和锐：门冬胰岛素优泌乐：赖脯胰岛素短效制剂常规胰岛素中效制剂NPH（诺和灵N，优泌林N）长效胰岛素类似物诺和平（地特胰岛素）来得时（甘精胰岛素）预混制剂诺和灵30R，优泌林70/30, 诺和锐30优泌

16、乐75/25诺和灵50R胰岛素初始剂量的确定 按病情轻重估计 全胰切除病人日需要4050单位 1型病人按0.50.8U/Kg体重，不超过1.0U/Kg体重 2型初始剂量按0.30.8U/Kg体重 如：0.4U/Kg体重60Kg=24 U 剂量分配：早餐多，中餐少， 晚餐中量， 睡前小 R 2530% R 2520% R 2025% NPH 20%如： 8U 6U 6U 4U胰岛素治疗的调整血糖监测：一般为空腹及三餐后2小时血糖，必要时监测其他时间点1次/日2/周1/周1/2周1/月调整频率：一般为3天调整幅度：每次34U每次注射不宜超过40U注意1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2

17、. 注意夜间低血糖，睡前加餐3.注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量6. 进食少，适当减少胰岛素量, 避免低血糖7. 应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素提纲糖尿病治疗概述 口服降糖药物的分类 胰岛素治疗的重要性胰岛素类似物在糖尿病治疗中的优势 胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923 动物胰岛素1973 单组分胰岛素1987 人胰岛素1996 胰岛素类似物1938 NPH1953 长效胰岛素为什么要研发胰岛素类似物？皮下注射人胰岛素的时间-作用曲线不能匹配生

18、理需要人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要胰岛素类似物皮下注射：模拟生理性胰岛素分泌模式Adapted from Polonsky et al. 1988胰岛素 (mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600正常游离胰岛素 (平均)基础胰岛素分泌24小时内持续平稳胰岛素分泌餐时胰岛素分泌进餐刺激内源性胰岛素分泌吸收加速速效胰岛素类似物（门冬胰岛素,赖脯胰岛素）化学修饰、突变普通人胰岛素基础与餐时胰岛素的结合双相胰岛素类似物（诺和锐30,优泌乐25）长效胰岛素类似物（地特胰岛素,甘精胰岛素）胰岛素类似物的分类吸收减缓

19、目前已上市胰岛素类似物的种类 速效胰岛素类似物： 门冬胰岛素（诺和锐）；赖脯胰岛素（优泌乐） 长效胰岛素类似物： 地特胰岛素（诺和平）；甘精胰岛素（来得时） 预混胰岛素类似物： 门冬胰岛素30（诺和锐30） ；赖脯胰岛素（优泌乐25）胰岛素类似物的设计：修饰胰岛素以保留功能特性sA1B1A21B30sssssKPLispro，赖脯胰岛素RRGlargine，甘精胰岛素DAspart，门冬胰岛素DAspB10KGlulisine谷赖胰岛素EGlulisine，谷赖胰岛素Detemir，地特胰岛素K 淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基速效胰岛素类似物胰岛素B链第28位(脯

20、氨酸)是容易聚合的关键部位采用基因技术将其替换成其他氨基酸 如诺和锐: B28脯氨酸天门冬氨酸 优泌乐: B28脯氨酸B29赖氨酸 吸收快, 代谢快,作用时间短诺和锐与人胰岛素作用时间对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度诺和锐常规人胰岛素NPH胰岛素时间（小时）起效时间：1020分钟达峰时间：4050分钟最大作用时间： 13小时作用持续时间：35小时速效胰岛素类似物的优点更好的降低餐后血糖较少发生低血糖更安全：SFDA已经批准诺和锐可以在2岁以上儿童及孕妇中使用更灵活的生活方式，餐前立即注射更适合胰岛素泵中使用30%30%NPH预混人胰岛素30

21、/7030%精蛋白门冬胰岛素可溶性门冬胰岛素预混混悬液 30%可溶性人胰岛素诺和锐30预混胰岛素类似物(诺和锐30为例)更好模拟餐后胰岛素分泌，同时提供基础胰岛素70%精蛋白门冬胰岛素有效控制基础血糖30%门冬胰岛素更好控制餐后血糖峰值更高、起效更快更好控制餐后血糖速效部分回落更快与中效部分叠加更少低血糖发生率更低全天时间(小时)血浆胰岛素 (mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00诺和锐30人胰岛素30R诺和锐 30比人胰岛素30R更好地模拟生理性胰岛素分泌诺和锐30 Vs 预混人胰岛素30R与预混人胰岛素相比，诺和锐3

22、0能够更好模拟餐时胰岛素分泌，同时也提供基础胰岛素更好控制餐后血糖更少的严重及夜间低血糖发生率餐前立即注射，更加灵活方便诺和锐30更有效降低餐后血糖升幅Hermansen K et al. Diabetes Care 2002;25:883888 p 0.0510%p 0.00117%0131415161718192021Humalog Mix 25TM诺和锐 30BHI 30Blood glucose excursion 0 5h (mmol/l h)诺和锐 30更好的改善HbA1c诺和锐 30(n = 66)NPH(n = 66)Change in HbA1c (%)-1.0-0.8-0.

23、6-0.4-0.20.0p = 0.03Christiansen JS et al. Diabetes, Obesity & Metabolism 2003;5(6):445-452诺和锐 30 即使餐后15分钟注射仍可控制血糖Blood glucose (mmol/l)620244Time (min)060120180240300NovoMix 30( t= +15 min)NovoMix 30(t = 0 min)BHI 30(t = 0 min)BHI 30(t = 15 min)Kapitza C et al. Diabet Med 2004;21(5):500-1中效胰岛素NPH的局

24、限性药代动力学和药效学特征：作用持续时间不够：1418小时，一天一次注射作用不能覆盖全天24小时作用最大时间在412小时，峰值较明显夜间低血糖风险较大体重增加明显为混悬液，用前需混匀可溶性长效胰岛素类似物-诺和平（地特胰岛素）在皮下，血液及外周的吸收延迟葡萄糖输注率 (mg/kg/min)5.04.03.02.01.00诺和平, 0.4 U/kg 024681012皮下注射时间 (hours)141618202224长效胰岛素类似物glargineNH2端增加2个精氨酸(arg), 致等电点由5.4提高到6.7 在A链A21位置电荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚体更加稳定

25、 少量锌(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收在微酸环境内(pH4.0)可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收长效胰岛素类似物的药效学 作用曲线平稳，重复性好 葡萄糖输注率(mg/kg/min)02468101214161820222400.51.01.52.02.50.4 U/kg地特胰岛素NPHKlein et al. Diab Obes Metab 2007; 9:2909Heise et al. Diabetes 2004;53:161420时间 (h)02468101214161820222400.51.01.52.02.5葡萄糖输注率(mg/kg/min)0

26、.4 U/kg地特胰岛素甘精胰岛素0.8 U/kg2型糖尿病1型糖尿病长效胰岛素类似物一天一次注射, 达到良好空腹血糖控制随机NPH胰岛素 x 4n = 17甘精胰岛素 x 4n = 16地特胰岛素 x 4n = 18地特胰岛素的个体内变异性:研究设计地特胰岛素NPH 胰岛素甘精胰岛素天天天钳夹钳夹钳夹钳夹随 机T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620地特胰岛素: 个体变异性Heise T et al. Diabetes 2004;53:161420.GIR (mg/kg/min)Elapsed Time (hours)NPH Glar Detep

27、0.001 for all comparisons of AUCN=54 T1DM100%80%60%40%20%0%684827长效胰岛素类似物诺和平: 较少体重增加Accepted at EASD 2004 as Poster 754:PS 64. HbA1c (%)-201224周诺和平 + OADNPH + OAD8.59.08.07.57.06.50诺和平+ OADNPH + OAD p 0.05+ 1.2 kg+ 2.8 kg0.511.522.533.5起点到终点的体重变化 (kg)1234 1 2 0 0 对2型糖尿病患者进行的地特胰岛素研究中体重和HbA1c 的变化 体重 (

28、Kg) HbA1c (%)*地特胰岛素 NPH甘精胰岛素*p0.05, * p0.01地特胰岛素是唯一具有体重优势的基础胰岛素*BMI was reported at the end of 11 trialsMonami et al. Diabetes Res Clin Pract 2008; 81:184189.标准化均数差对BMI的影响在终点与NPH相比 (95% CI)0.80.60.40.20.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0总体甘精胰岛素, 所有研究Fritsche et al 2003Riddle et al 2003Rosenstock et al 2008Yki-Jarvinen et al 2000Pan et al 2007Wang et al 2007Yki-Jarvinen et al 2000Yokoyama et al 2006地特胰岛素, 所有研究Haak et al 2005Hermansen et al 2006Philis-Tsimikas et al 2006地特胰岛素3个试验中的2个以及甘精胰岛素11个试验中的1个均报道，与NPH胰岛素比较能获得显著偏小的体重增加长效胰岛素类似物比NPH夜间低血糖减少HbA1c10864200.50.40.30.20.10.0每个病人低血糖发生事件/2周24681012141618202224