复发性流产（RSA）诊治专家共识课件

1、 复发性流产（RSA）诊治专家共识 * /*妇幼保健院/ 妊娠是一种同种移植滋养层发育中的胚胎母体血供早孕胚胎-对于母体来讲是保护? 还是排斥? 妊娠机制概况病因筛查及诊疗策略妊娠后监测与管理 内 容不同阶段胚胎发育-新生命诞生！着床（implantation）：指处于活化的胚泡与处于接受态的子宫内膜相互作用，建立胚胎滋养层与内膜紧密联系的过程。 着 床胚胎质量-潜能 遗传组成及代谢正常 囊胚孵出（Carrol et al 2009）母体耐受 免疫力耐受，足量孕酮内膜容受性 同步性、窗口期（Achache et al 2010） 胚胎着床条件定位：化学因子梯度（Dominguez et al

2、2010 ），囊胚极化（Lee et al 2009）， 上皮细胞凋亡（Dey et al 2013） 图1粘附：粘附因子包括有选择素、整合 素、粘蛋白，免疫细胞：自然杀伤细 胞（NK）.细胞因子：炎症、抗炎 图2侵入：内层：细胞滋养层.外层：合 体滋养层：多核，HCG：蜕膜化、炎症 （LIF）血管生成（VEGF） 图3 胚胎着床三个过程HLA-A,B：内细胞团和内膜 间质细胞产生 HLA-G,C：滋养细胞层产生 Th1/ Th2细胞因子平衡NK细胞：血管生成（VEGF） 炎症（IFN） 胚胎着床与生殖免疫Th1Th2蜕膜NK活性不对称ABs保护性免疫调节流产 妊娠 IL-4 IL-10 TG

3、F-2 IL-2 g-IFN TNF-a 胚胎保护性免疫调节妊娠机制概况病因筛查及诊疗策略妊娠后监测与管理流产（abortion）：妊娠不足28周、胎儿体重不足 1000g而终止者早期流产 孕12周； 晚期流产 孕12周复发性流产（recurrent spontaneous abortion RSA） 同一性伴侣连续发生3的自然流产，大多数专家认 为连续发生2次流产即应评估曹泽毅 乔杰 等. 妇产科学,研究生教材, 人卫出版社，第2版，2014.6 概 念2013年英国皇家妇产科医师协会（RCOG）： 3次 24周2013年美国生殖医学学会（ASRM）：2次2015年国际生殖医学联盟（IFFS

4、）：3次？2016中华医学会妇产科分会产科学组：2次1. Royal college of obstetricians and gynaecologists2. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion ASRM Fertil Steril, 99, 63, 10.10163.复发性流产诊治专家共识 .中华医学会妇产科学分会产科学组 ,中华妇产科杂志2016年1月第51卷第1期复发性流产共识自然流产率15-25%，其中80%为早期流产，约2/3为隐性 流产，也叫“生化妊娠”3次流产约

5、占生育期妇女的1%，所谓复发性流产（RSA） 2次流产约占生育期妇女的5%，有趋势认为属于复发性流 产范畴曾有3次连续自然流产者，再次妊娠后胚胎丢失率可达70 -80%既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素孕妇的年龄、肥胖也是导致自然流产的高危因素流行病学遗传因素2-5%染色体、基因异常解剖因素 10-15% 子宫畸形、宫腔粘连、宫颈机能不全、肌瘤、腺肌症内分泌因素 17-20%，黄体功能不全、PCOS等免疫因素 50-60%自身、同种免疫因素全身及其它不良因素 0.5-5% 外界环境及感染 2-5%高热、感冒、有毒物质等血栓前状态 ？ 病 因妊娠12周以前 妊娠12-28周之间 胚胎

6、停止发育 胚胎组织新鲜遗传因素血栓前状态子宫颈机能不全（宫口开大之前或胎膜破裂之前，无明显宫缩）内分泌异常感染感染、血肿或胎盘剥离等（先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂）生殖免疫功能紊乱妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）血栓前状态严重的先天性、遗传学疾病、致死性畸形 不同时限流产原因？ 专家观点或推荐详细询问夫妇双方病史，包括年龄、月经婚育史、既往史、家族史记述既往流产情况，包括孕周、诱因、特殊伴随症状，流产胚胎有无畸形等是否进行过遗传学如染色体核型分析等评估全身情况，计算其体质指数（BMI）分类 夫妇染色体 及基因异常 胚胎染色体 及基因异常 罗氏易位、平衡易位 嵌合体、缺失、倒位 三

7、体、多倍体 单体、易位 遗传因素-01夫妇染色体、基因异常RSA染色体异常率（至少一方）3.2%，非流产0.2%， 常见易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以平衡易位 和罗氏易位最为常见同源染色体罗氏易位，不能产生正常配子；而非同源 染色体罗氏易位，经减数分裂后可产生6种配子，受 精后有1/6是正常，1/6为平衡易位,其余4种均为异常 遗传因素-02常染色体平衡易位，其生殖细胞经减数分裂可产生18种 配子，受精后有1/18是正常，1/18为平衡易位，其余16 种均为异常遗传因素-03胚胎染色体、基因异常偶发早期流产，约有50%以上的胚胎存在染色体异常，主 要以三体居多（52%），其次为多倍体、单体

8、、易位等 卵子异常占72-81%，随女性年龄增加、异常比例加大流产次数增加，胚胎染色体异常率下降 专家观点或推荐诊断：行染色体核型分析，同时进行遗传咨询；建议对流 产物行染色体核型分析、NGS等治疗：同源染色体罗氏易位者，供卵或供精IVF；而非同 源染色体罗氏易位者，行IVF-PGD，或妊娠后行产前诊断遗传因素-04解剖因素-01子宫发育异常模式图解剖因素-02子宫颈机能不全 占RSA的8%诊断标准： 非孕期8号扩张棒通过宫颈无阻力孕期出现无痛性的宫颈管消失、宫口扩张超声提示宫颈口25mm、宫颈长度25mm、内径5mm 治疗指南（ACOG）：1次以上无痛性子宫颈扩张，没有进 入产程和无胎盘早剥

9、的孕中期流产史，即在孕13-14周实施 预防性子宫颈环扎术IVF-ET时，单胚胎移植解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产纵膈子宫机制：双侧副中肾管融合后，中隔吸收某一过程受阻； 临床最常见发病率;RSA中的女性显著增高（3.3%,对照1%）宫腔镜切除，但尚无针对纵膈切除与否的妊娠率比较 前瞻性研究纵膈对IVF妊娠率：有一定影响完全型部分型解剖因素-03其它子宫畸形弓状、双角、单角、双子宫等类型，临床较少见，但不 同程度的可造成复发性流产子宫畸形手术不是为了提高生育力，而是为了改善妊娠 结局，但尚无手术治疗子宫畸形对改善妊娠结局的大样 本随机对照研究 专家观点或推荐有1次晚期自然流产史者进行盆

10、腔超声检查，明确子宫发育有无 异常、有无子宫肌瘤或子宫腺肌病、是否存在盆腔病变等通过宫腔镜、腹腔镜或三维超声等进一步检查以明确诊断双角子宫、鞍状子宫可行子宫矫形术，单角子宫无有效治疗解剖因素-04其他子宫病变宫腔粘连、子宫粘膜下肌瘤等疾病，宫腔形态变化、影响受精卵着床和生长发育，也是导致RSA的因素专家观点或推荐粘连者行宫腔镜粘连分离术，术后放置宫内节育器，防止再 次粘连，或使用雌孕激素治疗，以促进内膜生长需要手术干预的肌瘤：粘膜下肌瘤、体积较大的肌壁间肌瘤 （50mm）、多发性肌瘤解剖因素-05黄体功能不全机制：引起妊娠蜕膜反应不良、影响孕卵着床诊断：内膜活检分泌反应落后2日；基础体温双相型

11、 13日；黄体期孕酮10mg/ml 2-3个周期检测显示不足，方可考虑诊断治疗： 促进卵泡发育，CC、HMG 外源性刺激LH峰形成，卵泡成熟时，HCG注射5000- 10000mIU/ml 黄体刺激疗法，HCG 1000-2000IU、1/隔日、共6次 黄体替代，自排卵后，黄体酮制剂、14天、1/日 注：Meta分析显示，如果诊断明确，以上治疗疗效显著， 尤其是HCG对月经稀发的RSA疗效显著内分泌因素-01Administration of progesterone to women with sporadic miscarriages is ineffective (67.68). How

12、ever,in patients with three or more current pregnancy,empiric progestogen Administration may be of some potential benefit (62,69,70) 解读：ROCG指南认为孕激素预防复发性流产证据不充足，主要是一项荟萃分析中包括3个小样本的对照研究未显示孕激素能降低自然流产率，但对复发性流产的亚组分析中孕激素明显降低了自然流产率 ROCG孕激素应用指南 多囊卵巢综合征（PCOS）机制不明，仍有争议，但研究提示，可能与胰岛素抵抗、 高胰岛素、高雄血症有关，影响卵子质量及内膜容受性治

13、疗：控制体重，避孕药及二甲双胍等治疗，但仍没有大 样本证据支持二甲双胍可降低流产率内分泌因素-02高泌乳素血症与RSA有关，影响卵母细胞发育，导致黄体功能不全计划妊娠前，溴隐亭治疗甲状腺疾病（相应抗体激活T细胞）甲亢：控制病情后方可受孕，孕期应用丙基硫氧嘧啶 （PTU）比较安全，不会增加胎儿畸形发生率甲减：甲状腺激素治疗，甲状腺功能恢复正常3个月后再 考虑妊娠，孕期坚持服用甲状腺激素亚甲减：酌情补充甲状腺素，使TSH控制在正常水平，并 可适当补充碘剂糖尿病妊娠前3个月尽可能将血糖控制在正常范围，并于计划妊 娠前3个月停用降糖药，改为胰岛素治疗内分泌因素-03感染及外界环境因素严重的菌血症、病毒

14、血症可以导致偶发性流产TORCH、生殖道感染与RS有一定相关性细菌性阴道病是晚期流产、早产的高危因素不良环境因素，物理、化学及心理因素，烟酒、咖啡等专家观点或推荐不推荐常规TORCH筛查，因为一旦感染，足以可以产生 较明显的症状有晚期流产史者、孕期定期检测生殖道感染的相关指标详细排查多种致病因素，明确诊断，积极治疗分型 先天性血栓前状态 获得性血栓前状态 、因子基因突变 蛋白S缺乏 （基因突变，汉族罕见发病） 抗磷脂综合征（APS） 高半胱氨酸血症 其它血液高凝状态 血栓前状态-01机制不明，高凝、局部微血栓、胎盘血供不足、胎儿缺血、发育不 良、流产无明显症状，诊断标准不统一检测指标：凝血相关

15、检查、自身抗体检查等，详见免疫因素中内容治疗：低分子肝素，单独/联合阿司匹林用药。详见免疫因素中内容高半胱氨酸血症-新观点同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）,人类细胞和组织生长所必需氨基酸，来自动物性食物中的甲硫氨酸叶酸、 B族维生素参与Hcy的生物转换，缺乏可导致Hcy蓄积，造成内皮毒素作用、血栓作用、物质代谢紊乱等，临床常见复发性流产、先天性心脏病等血栓前状态-02免疫因素-01分型 自身免疫型 RSA 同种免疫型 RSA 非特异性 特异性 原发型APS 继发型APS SLE/RA/SS 抗精子抗体 抗甲状腺抗体 固有免疫 紊乱 获得性 免疫紊乱 NK细胞数量及活性升高 巨噬

16、细胞功能异常 封闭抗体缺乏 Th1/Th2细胞因子异常 原发型APS：抗磷脂综合征（APS）是一种非炎症性自身免疫 性疾病，以抗心 磷脂抗体（ACA）阳性、伴血栓形成或病理妊 娠的一组临床征象，是RSA最为重要且可以治疗的病因之一 抗磷脂综合征免疫因素-自身免疫继发型APS：继发于系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿关节炎 （RA）等的自身免疫性疾病，称为继发型APS凝血相关检查相关自身抗体凝血酶时间（TT）抗心磷脂抗体（ACA）活化部分凝血活酶时间（APTT）、抗2糖蛋白1（2GP1）凝血酶原时间（PT）狼疮抗凝物（LA）纤维蛋白原及D-二聚体同型半胱氨酸（Hcy）此外，有条件的医疗机构还可以进

17、行蛋白C、蛋白S、因子、抗凝血酶（AT-）等血栓前状态标志物的检测抗磷脂抗体 内皮 细胞 单核 细胞 血小板 滋养层 细胞 表达粘附因子 释放组织因子 释放组织因子 表达粘附蛋白 释放血栓素A2 破坏滋养细胞 HCG合成 着床过程受阻 血栓前状态 血栓形成 凝血调节蛋白 蛋白S、C 补体系统过度激活 感染、炎症等 妊娠失败 机 理检查：早期RSA、曾有1次不明原因的孕10周以上胎儿丢失者，均 行自身抗体（APL）的筛查，包括ACA、LA及抗2GP1抗体；还 应检查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗ENA抗体；抗SSA抗体、抗 SSB抗体等，以排除SLE、RA、SS等自身免疫疾病APS诊断临床标准（

18、至少包括一项） 3、孕10周的RSA； 1次、孕10周的RSA； 1次、 孕34周的胎盘功能不全性疾病实验室标准 连续2、间隔12周 LA阳性； 或者ACA或2GP1抗体滴度 第99百分位 抗磷脂综合征治疗：抗凝治疗，阿司匹林及肝素治疗，不建议应用激 素或免疫抑制剂（抗磷脂综合征诊断和治疗指南，风湿 病学分会，2011）治疗机制：低分子肝素抑制2GP1与APA结合，恢复受 损滋养层； 阿司匹林-抑制血小板聚集升高IL-3、促进滋养层细胞增 生抗磷脂综合征抗磷脂综合征一线治疗 血栓史小量阿司匹林+治疗量低分子肝素复发性流产史有无妊娠期死胎或早产史小量阿司匹林+预防量低分子肝素分娩时哺乳期提前1周

19、停阿司匹林提前24h停低分子肝素产后6-8h恢复用肝素提前1周停阿司匹林提前12h停低分子肝素产后6-8h恢复用肝素华法林或治疗量低分子肝素（终身）华法林或治疗量低分子肝素至产后6周注：治疗量低分子肝素：100IU/kg/次，12h1次 预防量低分子肝素：100IU/kg/次，1/日专家观点或推荐既往无流产史或单次流产在妊娠10周前的，可不予治疗，或予小剂量阿司匹林（75mg/d）对于APS患者RSA病史的及有1次或1次以上妊娠10周后流产者，在确诊妊娠后可给予肝素抗 凝治疗，5000U皮下注射，每日2次，直至分娩前24h停药对于APS患者有RSA病史的及有血栓病史的，应在妊娠前就开始抗凝治疗

20、由于孕妇产后3个月内发生血栓的风险较高，因此抗凝治疗持续至产后6至12周，既往有血栓 者产后可改用华法林附：非典型APSAPL阳性，但临床表现不典型（如有2次、孕10周的不明 原因流产；3次非连续不明原因的流产）有典型APS临床表现，但APL间歇性阳性者APL实验室指标不满足中高滴度阳性（第99百分位数）， 仅是低滴度阳性（第95-99百分位数）这些患者是否需要抗凝治疗？对此研究表明，对于非典型 APS，用低分子肝素治疗具有良好的妊娠结局个体化处理，严密监测胚胎发育情况，定期复查APL情况， 胚胎发育良好且APL连续3次阴性时方可考虑停药低分子肝素分类分子量抗Xa/a比值生产国家普通肝素0.5

21、-3.5万1.0低分子肝素标准8000（2000-8000）1.5（抗凝更好，半衰期更长，生物利用度好，副作用小）依诺肝素（Enoxaparin）417045004.1（3.35.3）法国那曲肝素（nadroparin）430044703.5（2.54.0）英国达肝素（dalteparin）417064002.4（1.93.2）美国亭扎肝素（tinzaparin）61001.9丹麦阿地肝素（ardeparin）6460美国舍扎肝素（certoparin）2.4瑞肝素（reviparin,第二代）3.5德国贝米肝素（第二代）西班牙妊娠期使用低分子肝素对母胎均有较高的安全性，但有 时也可引起孕妇的

22、不良反应，例如过敏反应、出血、血 小板计数减少及发生骨质疏松等，因此，在使用低分子 肝素的过程中，对药物不良反应进行监测阿司匹林对胎儿的安全性目前尚处于研究之中，建议小 剂量阿司匹林于孕前使用，推荐剂量为5075 mg/d，在 治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血功能及纤溶指 标安全性Cris等（2004年）针对孕10周后不明原因流产妇 女的随机对照试验研究表明，低分子肝素的抗凝 效果明显优于阿司匹林Mantha等20对5项随机对照试验进行系统性回顾 分析发现，使用低分子肝素的RSA患者，其胎儿 活产率较对照组的风险比为0.953.00尽管使用低分子肝素防治RSA后活产率有上升趋 势，但是，目

23、前尚无足够的证据表明有血栓前状 态的早期RSA妇女常规应用低分子肝素可以改善 其妊娠结局相关文献抗核抗体阳性合并SLE等自身免疫性疾病的患者需要在风湿免疫科及产 科医师的共同指导下，在病情缓解后方可选择适当时机受 孕，孕期密切监测SLE病情活动及胎儿发育情况，合理用 药，适时终止妊娠专家观点或推荐对抗核抗体阳性的RSA患者采用肾上腺皮质激素治 疗，强 地松10-20mg/d，孕9周-30周抗甲状腺抗体阳性甲状腺自身抗体滴度升高，可能与流产、早产等妊娠期 并发症的发生有关，但是对其进行干预治疗的循证医学 证据甚少专家观点或推荐对原因不明RSA进行抗甲状腺抗体的筛查，但是抗精子 抗体、抗子宫内膜抗

24、体、抗卵巢抗体与RSA关系，缺乏 询证医学证据，不建议常规筛查使用小剂量甲状腺素治疗同种免疫紊乱目前研究较多的是保护性抗体，即封闭抗体 缺乏以及NK细胞数量及活性升高1978年由Beer开始用于RSA治疗，近几年还用于原因不明 的IVF反复移植失败的免疫治疗原则：个体化-小剂量-短疗程主动免疫治疗方案治疗指征有3次自然流产或胚胎发育迟缓病史除外遗传、内分泌、解剖、外界环境等因素，自身抗体 阴性知情同意 免疫因素-同种免疫免疫源选择：丈夫或无关个体的淋巴细胞；免疫球蛋白治疗方法孕前2-4次，孕后1-3次每次免疫淋巴细胞总数为10-20106个体化：对混合型要加上阿司匹林及低分子肝素或强的松等 临床疗效 有效率80-95%免疫因素-同种免疫部分文献认为，淋巴细胞免疫治疗（lymphocyte immunotherapy，LIT）及静脉注射丙种球蛋白可明显改 善同种免疫功能紊乱的妊娠结局一项对5个随机对照试验（246例）的荟萃分析显示，静脉 注射丙种球蛋白并不能增加RSA患者的活产率(OR=0.98; 95%CI为0.452.13)专家观点或推荐