胶体型药物输送系统

1、Clive Washington博士,诺丁汉大学质体(Bangham, 1958)，这是一种由磷碱性脂质体内添加了硬脂酰氯胺。它们别离被假定为在pH值为7的条件下所带电荷为零、负电荷或正电荷。只有采纳后来显现的能够测量ZetaZetasizer系列)的仪器才能够对这些系统的真实本质进行常规评判。 图1显示的是三种脂质体系统在必然pH值条件下所表现出的Zeta电位。背景脂组成的中空囊泡状结构。将药物准确地输送到特定的作用部位是一个广漠而活跃的技术领域。这种复杂而微妙的药物输送系统具有许多优越性。它的应用目标包括：降低不良反映，减少利用剂量，和医治通过其他方式难以医治的疾病等等。同时，通过这一技术

2、，还能够对已过专利爱惜期的药物进行新的开发，以获取新的知识产权。药剂师们对脂质体这一概念极为感爱好，文献中充满了每一种能够想象到的药物的脂质体配方，这其中多数的价值值得怀疑，至少在医治学上是不可能的。通过这些配方，很少生产出有效的药物。这一点并非令人惊讶，即便到了三十连年以后的此刻，第一个脂质体产品也只是方才开始进入市场。此刻咱们明白，许多情形下的所谓“中性”脂质体事实上带有很强的负电荷，因为只需要12的酸性脂类就能够提以事后诸葛的目光来看，如此之多的失败并非令人吃惊。这些配方往往极不成熟，对其特性也知之太少。而且，开发者过度低估了这一技术的复杂性，即这一技术在体内与体外状态下的不同作用机制。

3、只有将现代技术应用到胶体特性的研究中去以后，人们才慢慢开始明白得这些系统。能够说，脂质体确实是如此一个超级超卓的实例。“药物输送系统”这一术语事实上包括着大量的技术：包括用于吸入医治的气雾剂，抵达体内特定部位后释放药物的高科技胶囊，透皮装置和眼科药物贮存技术等等，而这些只是其诸多应用技术其中的几项。本文对一种不同的给药途径，即注射系统，尤其是药物包括在胶体或微粒结构内的系统进行简要的综述。将药物通过某种形式的“包装”，然后注射进入体内的思路并非新鲜，供 40毫伏的电位。因此许多初期的有关表面电荷与体内行为的关系的结论是矛盾的或乃至无效的。脂质体尺寸的表征也超级重要。通太低剪切力的“晃荡”技术所

4、形成的脂质体尺寸较大，而具多分散性，而在高剪切力（例如，采纳超声技术）下形成的脂质体直径能够小至20纳米。因此，高精度的粒度分析技术很重要。较大的系统能够通过光衍射或电阻法来表征，而较小的系统需要采纳动态光散射技术。许多初期的工作者采纳了错误的技术，或很令人恼火地报告说，他们采纳了“激光尺寸”来测量脂质体的尺寸，这毫无心义。固然，粒度在决定脂质体在体内的行为方面超级重要，较大的脂质体会滞留在肺脂质体药物输送Paul Erlich于1906针对将药物直接输送到躯体特定部位的技术，第一次利用了“魔弹”（magic bullet）这一术语(Erlich,1906)。但是，通过很长的一段时刻以后，第一

5、项具有潜在应用价值的胶体技术才被发觉。这项技术确实是脂当磷脂分散在水中时，就形成了脂质体。脂质体的大小变异专门大，从数十纳米到数微米不等，这取决于其制备方式；而其表面化学特性则取决于用于制备脂质体的磷脂。许多初期研究将脂质体描述为中性、酸性或碱性。中性脂质体由磷脂酰胆碱制成，而酸性脂质体中添加毛细血管床内（突然释放药物，被作为专利来用于肺癌的医治），而较小的脂质体能够被肝脏和脾脏所吸收。在这点上，对脂质体配方的详细表征很重要。动态光散射技术具有测量粒度散布的能力，这点尤其有效，因为它能够研究对配方进行微小改动的阻碍。幸免形成大的颗粒或团聚物超级重要，因为这占了药物体积的大部份。动态光散射数据分

6、析中能靠得住地去卷积而取得粒度散布的效。亚烃和泊洛沙胺进行过普遍的研究），动态光散射技术已经被用于界面高分子层厚度的测量（Muller，1991）。代胶体系统。人们对聚苯乙烯进行过普遍的研究，因为能够很容易患到有准确粒度的单分散产品，如此能够研究粒度对体内行为的阻碍。可是聚苯乙烯不能被机体代谢，从而会在体内形成积聚。因此，目前多数研究都集中在“可生物降解”系统，这种系统在完成其使命后能够被机体代谢掉。目前比较流行的这种系统包括：这种方式的不利的地方在于它对包裹层的厚度测量是由颗粒被吸附后大小的增大来达到的，因此，测量需要超级精准。中子散射技术此刻很有希望来提供加倍详细的数据(Washingto

7、n等，1995)，尤其是应用在乳液系统中，因为不能测量该系统中的“袒露”颗粒来进行尺寸的相减。此刻有一种含有PEG-磷脂的脂质体，叫做“秘密脂质体”，能够延长在血管中的循环时刻(Mayhew基于PLA（polyactide），多聚乙交酯(PLG)和其共聚物（PLGA）的颗粒1995)。溶剂蒸发方式是制成这些材料的最经常使用的方式。简单地说，高分子与药物一起溶解到一种溶剂中（一般是二氯甲烷），在表面活性剂（经常使用聚乙烯醇）的存在下用诸如超声或微液化等高剪切力技术使该溶液分散在水中。然后将溶剂蒸发掉，留下的确实是直径从80500物颗粒。最近，有人又对高分子进行修机体的防御系统肝脏与脾脏摄取注射进

8、入的胶体的能力是这种药物输送的一个中心问题。被称为巨噬细胞的免疫细胞能够吞噬细胞，并将其降解或代谢分解。这种细胞也能够吞噬循环中的异物，这使得药物载体无法在循环中停留足够的时刻，乃至引导药物去到咱们极力幸免的那些代谢途径。避免这种被称为网状内皮系统的摄取是一个专门大的挑战，通过研究胶体表面化学对颗粒在体内行为的阻碍已在这方面取得了一点进展。用于药物输送的最新胶体系统人们已经研究出许多用于药物输送的替马尔文仪器有限公司(Malvern Instruments Ltd)Enigma Business Park Grovewood Road Malvern Worcestershire UK WR1

9、41XZTel: +44 (0)1684 892456 Fax: +44 (0)1684 892789目前最成功的方式是将颗粒用一层吸附的或链结的长链聚氧乙烯基团高分子进行包覆，这些基团能够延伸到水相环境中去。关于多数高分子来讲，这层包覆的厚度从110纳米不等（在这一点上已经对聚羟马尔文仪器遍布全球请访问网站饰，通过结合上聚环氧乙烷链以形成PLA-PEG材料，如此即能够同时形成微胞系统和自组装颗粒。因为自组装颗粒的尺寸能够小至10纳米，因此能够采纳动态光散射技术来测量颗粒尺寸超级重要。此，对这种配方来讲这两种技术需要同时应用，事实上，这二种技术的同时应用在研究所有胶体输送系统的稳固性方面都很有

10、价值。能够解决许多医治学方面最具挑战性的问题。 3.蛋白质微粒，例如，由白蛋白制得的微粒(Truter 1995;Shafi等，1995)。这些颗粒的制备是将白蛋白与一种药物溶解于水中，然后用匀浆器将这种溶液分散在油中(一般是橄榄油)。然后加入一种交联剂如戊二醛使蛋白质变性，或只是简单地加热。以后，含有药物的白蛋白固体颗粒能够从油中回收出来。这种技术产生出直径为110微米的颗粒，那个尺寸远远大于通常被以为可进行静脉注射的药物直径。因此这种颗粒要紧用于研究动脉栓塞，尤其是用于肝脏或肺部肿瘤的医治。颗粒体积专门大，足以滞留在靠近肿瘤部位的毛细血管床内，从而能够抑制血流，并引发肿瘤组织的缺氧。最近，

11、白蛋白颗粒通过凝聚技术也被制备成小至足以在血液循环中自由运动的颗粒。白蛋白在其中的溶解度由于盐析而降低。2.乳液，尤其是采纳经磷脂稳固处置后的植物甘油三酯所产生的乳液。静脉注射这些材料以达到营养目的已有数十年的历是超级有效的药物输送系统。因为，关于难溶于水的药物，在进行乳化以前能够先溶于油中。所形成的小油滴的尺寸通常大约为250350纳米，系统由乳化剂进行静电稳固处置。在过去的十几年内，通过采纳动态光散射技术来研究Zeta电位及其与表面化学的关系，已经对这些系统有了详细的明白得。本实验室的研究探讨了Zeta电位，离子吸附，和稳固性之间的关系，并研究了如何配制稳固的包括药物的乳化液。地西泮（Diazemuls，Kabi Pharmacia；VonDardel 1983）和异丙酚乳液 . & O C （Diprivan，Zeneca；Glen和结论Hunter 1984）早已有市售，一些其他药物目前正在研究当中。乳液系统最重要的问题是若是配方不适当的话，微滴就会相互结合而成为更大的微滴。若这种较大的微滴仍