抗微生物药物合理应用与管理课件

1、细菌耐药不断增长时期的抗微生物药物合理应用与管理David P. Nicolau, PharmD, FCCP, FIDSA抗感染药物研究与开发中心主任哈特福德医院Hartford, CT1h细菌耐药不断增长时期的抗微生物药物合理应用与管理David提高获得积极结果的可能性增加胜算宿主因素评估患者受损情况： 十足年龄与生理年龄 合并疾病（营养不良，糖尿病，肾病/肝病） 伴随疾病（HIV，器官移植，风湿性疾病） 内科和外科干预（即血液制品，药物，近期手术，插管）药物体内过程的改变： 消除增加，分布容积，肾病（CRRT）Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl

2、) S525-302h提高获得积极结果的可能性增加胜算宿主因素Nicolau D提高获得积极结果的可能性增加胜算病菌考虑细菌： 金黄色葡萄球菌MRSA 耐万古霉素肠球菌 肠杆菌产ESBL、碳青霉烯酶 假单胞菌和不动杆菌 MIC升高 多药耐药或广泛耐药情况Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-303h提高获得积极结果的可能性增加胜算病菌Nicolau DP 医院的抗微生物药物耐药:促使耐药菌传播的因素住院患者病情更严重患者免疫功能受损更严重由社区引进的耐药菌增加（考虑疗养院/康复机构）抗微生物药物不合理使用及长期使用多种治疗增加重症监护病房

3、抗微生物药物使用率高Adapted from Shlaes et al. Clin Infect Dis 1997; 25: 584-5994h医院的抗微生物药物耐药:促使耐药菌传播的因素住院患者病情更提高获得积极结果的可能性增加胜算宿主病菌药物Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-305h提高获得积极结果的可能性增加胜算宿主Nicola恰当的抗微生物治疗根据病菌的敏感性选择抗生素结果改善= 降低:医院和感染相关死亡率感染相关发病率住院时间抗微生物治疗时间住院费用Kollef, et al. Chest. 1999; 115:462-47

4、4. Toubes, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:724-730.Engemann, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:592-598. Pelz, et al. Intensive Care Med. 2002. 28:692-697.Lodise, et al. Clin Infect Dis. 2002; 34:922-929. Song, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:251-256.6h恰当的抗微生物治疗根据病菌的敏感性选择抗生素Kollef, 美国的碳

5、青霉烯类药物使用继续大幅增长 (2003-2008)National Sales Perspective (NSP) Audit. IMS. December 2008.增长86%7h美国的碳青霉烯类药物使用继续大幅增长National Sal抗菌药批准数目的变化情况柱高代表FDA在相应年份批准的新抗微生物药物的数目Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004.Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279-1286.New antimicrobial

6、 agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:19128h抗菌药批准数目的变化情况柱高代表FDA在相应年份批准的新抗微抗微生物药物临床应用与管理：解决方案的一部分？美国感染性疾病学会与美国卫生保健流行病学学会促进抗微生物药物临床应用与管理机构项目制定指南抗微生物药物临床应用与管理的主要目标：“优化临床结果，减少抗微生物药物使用的不良后果”Dellit T, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:159-177.9h抗微生物药物临床应用与管理：解决方案的一部分？美国感染性疾金黄色葡萄球菌医院获得性感染 医院性肺炎和手术部位感

7、染的首要原因 医院血行感染的次要原因 社区获得性感染骨髓炎，脓毒性关节炎，皮肤感染，心内膜炎和脑膜炎 社区相关性MRSA在增加MRSA的增加使经验治疗转为非-内酰胺类药物（万古霉素）10h金黄色葡萄球菌医院获得性感染10h万古霉素糖肽类抑制细胞壁合成革兰阳性活性MRSA，链球菌和革兰阳性厌氧菌 对MRSA的表型改变?静脉给药,BID-QID（t1/2 = 4-6 h） 消除：肾剂量调整Reviewed in Stevens et al. Clin Infect Dis. 2006;34:1481-1490;Pace et al. Biochem Pharmacol. 2006;71:968-9

8、80; Karam et al. Pharmacother. 1999;19:257-266; St Peter et al. Clin Pharmacokinet. 1992;22:169-210; Tenover et al. Emerg Infect Dis. 2001;7:327-332.11h万古霉素糖肽类Reviewed in Stevens et 万古霉素使用增加的后果万古霉素仍然敏感，但MIC升高混杂（混合耐药）万古霉素中间敏感金葡菌（ hVISA ）万古霉素中间敏感金葡菌（VISA）万古霉素耐药金葡菌（VRSA）MIC=最低抑菌浓度Marr KA. Seminars Dial

9、ysis. 2000;13:23-29; Jones RN. Clin Infect Dis. 2006;42(suppl 1):S13-S24; Liu C, Chambers HF. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3040-3045.12h万古霉素使用增加的后果万古霉素仍然敏感，但MIC升高MIC=万古霉素治疗MRSA菌血症失败1991-2005年间发生了414例MRSA菌血症 与死亡率有关的治疗相关危险因素万古霉素MIC 1.0 g/ml OR 1 (p值不显著) 万古霉素MIC 1.5 g/ml OR 2.86 (0.08) 万古霉素MIC

10、2.0 g/ml OR 6.39 (0.001) 不恰当的经验治疗 OR 3.62 (MIC）可预测抗菌作用27h-内酰胺类药物的药效学原理药物浓度大于MIC的时间（TM提高有效性的策略：增加剂量28h提高有效性的策略：增加剂量28h提高-内酰胺类有效性限制耐药性的策略改变输注时间29h提高-内酰胺类有效性限制耐药性的策略改变输注时间29h提高-内酰胺类有效性限制耐药性的策略延长输注时间持续输注 先给予负荷剂量，然后用泵将每日总剂量持续24小时输注30h提高-内酰胺类有效性限制耐药性的策略延长输注时间30hTMIC在感染治疗中的重要性羧苄西林+头孢孟多间断或持续输注235例发热癌症患者已证实的

11、感染 治愈率：持续输注65% 间断输注57%粒细胞显著减少的患者治愈率：持续输注65% 间断输注21%Bodey GP et al. Am J Med 1979;67:608-1131hTMIC在感染治疗中的重要性羧苄西林+头孢孟多间断或持续输优化-内酰胺类治疗：使%TMIC最大化延长输注时间延长输注 相同剂量和给药间隔，100-250ml, 但是 改变输注时间 (0.5 hr3-4hr)32h优化-内酰胺类治疗：使%TMIC最大化延长输注时间32延长输注给药策略：哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染回顾性队列研究延长(4 h) vs. 间断 (30 min) 输注APACHE II评分17

12、的患者，两种输注方案的死亡率或住院时间无显著差异APACHE II评分17的患者33h延长输注给药策略：哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染回治疗医院性肺炎的新药：多利培南研究设计：开放性，随机1:1分组 (n = 531)治疗方案：多利培南IV 0.5g q8h (4 h) 或亚胺培南IV 0.5g q6h 或 1g q8h治疗时间： 7-14天*P值不显著Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096.34h治疗医院性肺炎的新药：多利培南研究设计：开放性，随机1:1基线及治疗中出现的不敏感铜绿假单胞菌多利培南和亚胺培南的不敏感性（NS）

13、定义为MIC8 g/mL.总NS= 基线NS +新出现的 NSP 50ml/min)肾损害剂量调整(CrCL: ml/min)30 - 4930CRRT万古霉素（利奈唑胺） +妥布霉素 +大剂量-内酰胺根据药剂科方案给药（大剂量）按照氨基糖苷类每日1次方案给药内科重症监护病房美罗培南2g q 8 hr（3 hr输注）1g q 8 hr（3 hr）1g q 12 hr（3 hr）最大剂量外科与神经外科重症监护病房头孢吡肟2g q 8 hr（3 hr输注）2g q 12 hr（0.5 hr）1g q 12 hr（0.5 hr）最大剂量哌拉西林/他唑巴坦18g持续输注13.5g CI9.0g CI最

14、大剂量CI = 持续输注; CRRT = 持续肾脏替代治疗Nicasio AM, et al. J Crit Care 2010;25:69-77; Kuti & Nicolau J Crit Care 2010;25:152-15346h哈特福德医院：VAP路径-经验治疗一线方案：剂量(CrClVAP路径-结果结果历史数据临床路径P值n=74n=94开始AAT的时间(mean SD)1.7 2.60.8 0.80.06524小时内开始AAT36 (48.6)53 (71.6)0.007 IR26.1 18.511.7 8.10.001 ICU31.9 19.929.0 18.60.282 医

15、院43.3 23.637.9 20.10.113二重感染26 (35.1)15 (16.0)0.007MDR二重感染20 (27.0)9 (9.6)0.006全因死亡率26 (35.1)27 (28.7)0.471IR相关死亡率16 (21.6)8 (8.5)0.029AAT = 恰当抗生素治疗, LOS = 住院时间IR = 感染相关, MDR = 多药耐药Nicasio AM, et al. J Crit Care 2010;25:69-7747hVAP路径-结果结果历史数据临床路径P值n=74n=94开始抗生素耐药铜绿假单胞菌的治疗9名铜绿假单胞菌感染患者，对按照路径经验性给予的抗生素不

16、敏感或临界敏感 全部接受大剂量-内酰胺类延长输注方案+妥布霉素治疗 1名患者接受了环丙沙星联合治疗，但分离株对氟喹诺酮类药物高 度耐药 7 (78%) 名患者存活并出院 仅1名患者的死亡与VAP有关Nicasio AM, et al. J Crit Care 2010;25:69-7748h抗生素耐药铜绿假单胞菌的治疗9名铜绿假单胞菌感染患者，对按照抗生素降级治疗降级/层流治疗的方法 先用广谱抗生素覆盖可能性最大的病原1,2 如果没有感染证据（支气管肺泡灌洗标本阴性），则停止抗生素治疗3 如有可能，根据培养结果缩小抗菌谱1,2 根据培养结果及临床情况缩短疗程4例外情况 失代偿患者不要停用抗生素

17、 尽管培养结果为阴性，但患者病情严重，可能仍需要治疗1. Weber DJ. Int J Infect Dis. 2006;10(suppl 2):S17-S24. 2. Hffken G, Niederman MS. Chest. 2002;122:2183-2196. 3. American Thoracic Society (ATS)/Infectious Diseases Society of America (IDSA). Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 4. Singh N et al. Am J Respir Crit C

18、are Med. 2000;162:505-511.49h抗生素降级治疗降级/层流治疗的方法1. Weber DJ. 降级治疗的建议第3或4天 当培养敏感性结果返回时 根据需要停用万古霉素/妥布霉素 换用窄谱抗生素 剂量优化 美罗培南: 所有敏感菌，500mg q6h有效 头孢吡肟: 敏感PSA/ACNB/Staph，1g q8h有效 头孢吡肟: 敏感肠杆菌，1g q12h有效 哌拉西林/他唑巴坦: 敏感 PSA/ACNB 相同剂量，全程需要联合治疗 哌拉西林/他唑巴坦: 敏感肠杆菌/球菌，9gm CI 无需联合治疗 头孢他啶: 所有敏感PSA，2g q8h有效50h降级治疗的建议第3或4天 当培养敏感性结果返回时50h不良抗微生物治疗实践的意外后果靶病原产生耐药性原感染部位发生二重感染出现新感染（难辨梭菌） 治疗费用增加51h不良抗微生物治疗实践的意外后果靶病原产生耐药性51h快速准确开始，强有力结束：