药源性糖代谢紊乱1

1、优选文档优选文档PAGEPAGE17优选文档最新资料介绍药源性糖代谢凌乱药源性糖代谢凌乱药源性糖代谢凌乱是指由应用某些药物惹起的糖代谢异常，包括高血糖和低血糖，前者依照血糖高升的程度又分为糖尿病和糖耐量受损，严重时可惹起糖尿病酮症酸中毒或糖尿病高渗性昏迷。药源性糖代谢凌乱的特点，是在引起药物停用后，血糖平时恢复正常或获取明显改进。正常情况下，由于胰岛素的分泌与作用，使葡萄糖的产生与利用保持平衡，血糖保持在较窄的正常范围内。其中肝脏糖异生，肝糖原合成与分解以及肌肉组织糖原合成与分解，葡萄糖氧化利用是主要的葡萄糖代谢过程。多种常用的药物都可惹起糖代谢凌乱，而且拥有多种不相同的作用体系，如药物作用在

2、胰腺控制胰岛素的合成与分泌，或药物作用于肝脏或外周组织，增加胰岛素抵抗。主要影响胰岛素分泌的药物有：某些免疫控制剂，一些抗精神病类药物，噻嗪类利尿药物，二氮嗪，-搅乱素，苯妥英等。主要影响胰岛素作用的药物有：烟酸，糖皮质激素，受体激动剂，甲状腺激素，雌激素等。有些药物可能拥有多种作用体系，作用于糖代谢的多个环节引起糖代谢凌乱。1/17同一种药物，既可以致高血糖，也可以致低血糖，如受体阻断剂、加替沙星等，惹起这类矛盾作用的影响因素有：患者因素：年龄，营养状态，胰岛细胞储备功能，疾病严重程度；(2)药物因素：药物的剂量和剂型(缓释剂型与老例剂型)，合并用药的情况等。药源性高血糖1.1糖皮质激素类药

3、物糖皮质激素类药物惹起高血糖的主要体系是惹起胰岛素抵抗，包括增加葡萄糖异生，控制葡萄糖摄取，刺激胰岛细胞以致胰高糖素增加，促进外周脂肪分解，增加蛋白分解等。糖皮质激素类药物惹起的糖尿病属于类固醇性糖尿病（SDM）。文件报告，在肾移植术后使用糖皮质激素类药物(控制排斥反应)治疗1年或以上的患者中，SDM发生率为46%。糖皮质激素类药物致血糖的高升呈剂量依赖性，全身用药更容易惹起高血糖。外用药物也可惹起高血糖，特别见于大面积较长远使用强效糖皮质激素者。各种糖皮质激素均可惹起高血糖，但是不相同种类不相同结构的糖皮质激素惹起高血糖的程度不相同，如11和17位被氧化(如氢化可的松)，A环1,2位为双键(

4、如泼尼松、泼尼松龙)的激素拥有较强的致高血糖作用。最新资料介绍糖皮质激素类药物应用后可否发生血糖高升，还与患者胰岛细胞的代偿能力相关。胰岛细胞功能越强，血糖高升的程度越小。由于随年龄增加，患者胰岛细胞的功能下降，因此，年龄增加是发生SDM的危险峻素。其他，阳性糖尿病家族史和肥胖也是发生SDM的危险峻素。临床资料统计显示，SDM发生的平均时间为药物治疗后6周，但也能够发生在治疗的任何时间。一般在糖皮质激素类药物使用后(24h内)血糖迅速高升，药物停用后血糖很快恢复(多在停药后48h恢复)。糖皮质激素类药物主要惹起胰岛素抵抗，因此SDM的治疗应优先选择二甲双胍，噻唑烷二酮类药物等，严重高血糖可使用

5、胰岛素。SDM以餐后高血糖为主，而且午餐和晚餐后血糖更高，因此降血糖治疗时应试虑这些特点。使用糖皮质激素类药物的患者，应注意监测血糖特别是餐后血糖，以便及时发现SDM，及时治疗。1.2免疫控制剂他克莫司(tacrolimus)和围绕素A是广泛用于器官移植术后预防排斥反应的免疫控制剂。器官移植后由于使用免疫控制剂，高血糖的发生率明显增加。其惹起高血糖的体系为对胰岛细胞的直接毒性作用，惹起高血糖呈剂量依赖性。3/17他克莫司控制胰岛细胞胰岛素基因转录。美国的一个回顾性研究结果显示，在11659名器官移植术的患者，术后3个月，6个月，36个月，新发糖尿病的累计发病率分别为9.1%，16.0%和24.

6、0%。年龄增加(40岁),非白裔种族，体重增加，阳性糖尿病家族史，高血压，高甘油三酯血症均为致高血糖的危险峻素。较大剂量的他克莫司0.2Omg/(kgd)比围绕素A和较小剂量的他克莫司0.154.2mg/(kgd)更易引起糖尿病。2003移植术后新发糖尿病国际指南建议，器官移植术的患者，均应在术前对患者进行血糖、血脂的检查，对于拥有糖尿病高危因素的患者，术后应选择对血糖影响小的免疫控制剂如围绕素A，术后患者应老例监测血糖，术后第4个月应每周查血糖4次，术后第4年应每3个月查血糖4次，今后每年监测血糖。移植术后新发糖尿病的治疗包括控制饮食，生活方式改进，口服降糖药物或使用胰岛素治疗，应防备使用对

7、移植器官有损害的口服降糖药物。文件报告1例他克莫司在移植术后引起糖尿病酮症酸中毒，停用他克莫司，换用围绕素A后患者血糖和胰岛功能完好恢复正常。1.3抗精神病类药物抗精神病类药物分为第一代抗精神病类药物(又称为典型抗精神病类药物和第二代抗精神病类药物(又称为非典型抗精神病类药物)。前者包括吩噻嗪类(如氯丙嗪)，丁酰苯类(如氟哌定醇)最新资料介绍和硫杂蒽类(如三氟噻吨)。后者包括氯氮平，奥氮平，利培酮，喹硫平，齐拉西酮和阿立哌唑等。非典型抗精神病类药物由于较少副反应，有效的抗精神病作用，临床应用逐渐增加。但是，无论是典型抗精神病类药物，还是非典型抗精神病类药物，均有引起糖尿病的危险，严重时可发生糖

8、尿病酮症酸中毒。不相同种类抗精神病类药物之间，引起糖尿病的相对危险度不同。最易引起糖尿病的药物是氯氮平和奥氮平。其次是喹硫平和吩噻嗪类(如氯丙嗪)。而齐拉西酮，阿立哌唑，利培酮和氟哌定醇则不易引起糖尿病。服用氯氮平治疗1年的精神病患者，发生糖尿病的危险是未用抗精神病药物治疗患者的7.44倍。在氯氮平治疗5年的精神病患者中，30%发生了糖尿病。抗精神病药物引起的糖尿病平时发生在药物开始治疗的6个月内。抗精神病药物引起糖尿病的体系包括：药物引诱体重增加。文件报告，氯氮平治疗1年后，36%的精神病患者体重增加高出10%。5/17经过拮抗下丘脑多巴胶受体控制下丘脑对血糖的调治。(3)药物引起胰岛素抵抗

9、。经过阻断毒覃碱M3受体活性控制胆碱能神经引诱的胰岛素分泌。由于抗精神病类药物存在引起糖尿病的危险，ADA(美国糖尿病学会)建议在应用抗精神病类药物前，对付患者的血糖，血脂，血压，体重进行检测，同时对于可否存在糖尿病的高危因素进行议论。药物治疗后12周，上述指标应再次议论，今后每年检测一次。抗精神病类药物引起糖尿病的治疗原则与2型糖尿病相同，但是饮食控制，生活方式的改变，服用降糖药物或注射胰岛素的依从性均为治疗的难点。抗精神病类药物引起的糖尿病在停用相关药物后，血糖可在23d内较快恢复正常，较慢的在2-3周内也恢复正常或明显改进。但在药物重新应用时，血糖会再次高升。一般来说，停用相关的抗精神病

10、类药物不利于原发疾病的控制，可考虑选择换用利培酮等对血糖影响较小的药物治疗精神病。总之，精神科医生应与内分泌科医生合作，选择合理的降血糖治疗方案，使患者达到较好的治疗依从性，将血糖控制在正常水平。1.4烟酸烟酸可能增加胰岛素抵抗，使机体对高血糖刺激的反应性下降，或惹起肝实质损害，从而以致高血糖。最新资料介绍烟酸惹起血糖的高升是暂时的，血糖高升的幅度较小。在已有糖尿病或糖耐量异常的患者，烟酸简单惹起血糖高升，但在血糖原来正常的个体，烟酸不易惹起血糖高升。烟酸惹起血糖的高升呈剂量依赖性，小剂量(1.5g/d)短期使用烟酸对糖代谢的影响较小，较大剂量(34.5g/d)的烟酸则会惹起血糖的增加。烟酸惹

11、起血糖的高升与其产品剂型也相关，烟酸有三种剂型(速效型，缓释型和长效型)，速效型和缓释型烟酸可能惹起血糖高升，但长效型烟酸衍生物能够改进糖代谢。阿昔莫司，为烟酸衍生物，在糖尿病患者短期使用能明显改进血糖水平，但长远使用对血糖水平的改进不明显。1.5搅乱素搅乱素临床用于多种疾病的治疗，如慢性丙型肝炎，多发性硬化症和肿瘤等。搅乱素自己是调治免疫的细胞因子，治疗中可能引起免疫系统的异常，引诱机体产生器官特异或非特异的自己抗体，从而引起自己免疫性疾病。文件报告搅乱素治疗后，引起胰岛细胞抗体或抗谷氨酸脱羧酶抗体的生成，以致胰岛细胞破坏，使患者发生糖尿病(1型)。1.6性激素与口服避孕药物性激素对糖代谢的

12、影响比较复杂，见解较不一致。7/17女性月经周期的不相同时间以及妊娠阶段，由于性激素的变化对糖代谢的影响是不争的事实。天然雌激素能够改进糖代谢，改进胰岛素敏感性。雌激素增加脂肪细胞和肝细胞对胰岛素的结合。孕酮单独使用时有近似作用，但是与雌激素同时应用则拮抗雌激素的这类作用。孕酮和孕激素类药物可能减少胰岛素受体数量和亲和力。睾酮对糖代谢的影响较小。但在高雄激素女性，脱氢表雄酮与睾酮的比率决定胰岛素敏感性。口服避孕药物者中糖耐量受损的发生率高于未服用口服避孕药物者。口服避孕药物对糖耐量的影响呈剂量依赖性，但在停用药物后，糖耐量能够恢复正常。口服避孕药物增加胰岛素抵抗，但可能随着用药时间的延长而有所

13、改进。有报道认为美雌醇比炔雌醇更易惹起高血糖，而天然结合型雌激素对糖耐量影响最小。但有的研究并未观察到美雌醇和炔雌醇对糖代谢的影响。雌激素增高生长激素和皮质醇的水平，从而惹起肝脏糖异生的增加，以致血糖高升。不相同口服避孕药物中所含的孕激素类药物种类有差别。最新资料介绍有凭据表示去甲睾酮衍生的孕激素要比孕酮衍生物更易惹起高血糖。一般使用小剂量的口服避孕药物不会惹起明显的血糖变化。含有左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的三相新式口服避孕药物对糖代谢的影响较小。含有低至中等固定剂量的雌激素-醋酸炔诺酮的口服避孕药物要比近似的含有左炔诺孕酮的口服避孕药物对糖代谢的影响更小。1.7噻嗪类利尿药有报道在噻嗪类利尿药物

14、治疗的高血压患者中高血糖的发生率为30%。高血糖很少在用药后马上发生。该类药物引起高血糖的可能性与剂量相关，剂量越大，发生高血糖的可能性越大。噻嗪类利尿药物可能对胰岛细胞拥有直接毒性作用。其他，此类药物能惹起低血钾，进一步控制胰岛素分泌，同时惹起游离脂肪酸的增加和血脂的高升。其惹起高血糖的其他可能体系还包括药物以致胰岛素敏感性下降，肝糖产生增加，儿茶酚胺分泌与作用增强，控制磷酸二酯酶的活性。其他，药物对于胰岛细胞可能拥有直接剌激作用。1.8受体阻断剂受体阻断剂控制胰岛素分泌与释放，严重时能够引起糖尿病高渗性昏迷。9/17受体阻断剂亲脂性越强，对受体选择性越低，则对胰岛素分泌的控制作用越强，越易

15、引起高血糖。受体阻断剂还可能控制肝脏和外周组织对葡萄糖的摄取，并直接增加肌肉组织的糖原分解，这些作用均能惹起血糖高升。受体阻断剂不但惹起高血糖，还可惹起低血糖。1.9受体激动剂受体愉悦后诚然增加胰岛素分泌，增加肝糖和脂肪分解，从而惹起血糖高升。但同时大剂量静脉注射沙丁胺醇(舒喘灵)可能引起糖尿病酮症酸中毒。口服特布他林(间羟舒喘宁)可能惹起血糖高升。1.10钙通道阻断剂体外试验表示，胰岛素的释放依赖于细胞内钙离子浓度的增加，钙通道阻断剂曾用于胰岛素瘤的治疗。钙通道阻断剂控制胰岛素的分泌呈剂量依赖性。还有研究结果显示维拉帕米（异搏定）经过控制胰高糖素的释放，增加肝脏葡萄糖的摄取，能够改进糖耐量。

16、而另一些研究发现治疗剂量的维拉帕米可惹起高血糖。硝苯地平(疼爱定)和地尔硫卓(硫氮唑酮)对糖代谢影响较小。这些药物在临床使用中一般不惹起严重高血糖。1.11二氮嗪短期使用二氮嗪即可惹起较严重高血糖，甚至发生糖尿病高渗性昏迷。直接控制胰岛素的分泌是二氮嗪惹起高血糖的主要作用体系。最新资料介绍其他，二氮嗪还可直接刺激肝脏葡萄糖的产生，增加肾上腺素分泌，降低胰岛素敏感性，促进胰岛素的代谢除去。1.12其他引起高血糖的药物其他引起高血糖的药物包括：苯妥英，甲状腺激素，锂剂，左旋多巴，门冬酰胺酶(抗肿瘤药物)，恩卡胺，茶碱，二羟丙茶碱(喘定),异烟肼(雷米封)，乙酰唑胺，吗啡，喹喏酮类抗菌药加替沙星，利

17、福平，吲哚美辛(消炎痛),氯氮卓（利眠宁),多沙普仑(中枢愉悦药),阿莫沙平(抗抑郁药)，胺碘酮，奥曲肽(善得定)等。药源性低血糖药源性低血糖，较常有于糖尿病患者在使用磺脲类口服降糖药物或注射胰岛素治疗过程中。但在少许情况下，无论是糖尿病或非糖尿病患者，其他类药物也可惹起低血糖的发生。临床由于对引起低血糖的少许药物认识不足，以致患者连续使用致低血糖的药物，使得低血糖屡次发生，低血糖连续时间较长，严重时以致昏迷和不可以逆脑损害，甚至死亡。若是对于药源性低血糖能够早期诊断，及时监测血糖，则可能防备严重结果。以下对这些引起低血糖的药物进行分述。这些药物还可能增强磺脲类药物致低血糖的作用，因此在糖尿病

18、患者合并用药中，特别值得注意。在老年患者，肾功能不全的患者，发生药源性低血糖的危险更11/17大。其他，有些药物在不相同临床情况下，既可惹起高血糖，又可惹起低血糖。2.1氟喹诺酮类抗菌药物文件报道，氟喹诺酮类抗菌药中的加替沙星可能引起低血糖。其他抗菌药物惹起低血糖的报道较少。文件报告加替沙星致低血糖的病例，多数是正在服用口服降糖药物或胰岛素治疗的糖尿病患者，或肾功能不全的患者或老年患者，这可能与加替沙星主要经过肾脏代谢除去相关。在动物实验中发现，加替沙星能够增加大鼠胰岛细胞释放胰岛素，而这类作用能够被拮抗ATP敏感的钾通道的药物所控制。目前认为加替沙星致低血糖的作用体系可能是经过阻断胰岛细胞中

19、的ATP敏感的钾通道，促进胰岛素释放，惹起低血糖。低血糖多在加替沙星开始治疗的3天内发生。在加拿大一个较大样本的病例比较研究中发现，与大环内酯类抗生素治疗对照，加替沙星治疗惹起低血糖的风险为4.3。该研究同时发现，与大环内酯类抗生素治疗对照，加替沙星治疗惹起高血糖的风险为16.7。高血糖多在加替沙星开始治疗的410天之间发生。其引起高血糖的体系可能是因药物引起胰岛日细胞空泡变性，胰岛素分泌下降，从而发生高血糖。2.2喷他眯(pentamidine)喷他眯是双胍类的衍生物，属于最新资料介绍抗寄生虫病药物/抗黑热病药，临床用于治疗艾滋病患者发生卡氏肺囊虫性肺炎。其惹起低血糖的体系为，药物拥有胰岛细

20、胞毒性，惹起胰岛素释放，以致低血糖，由于胰岛细胞的破坏，患者可能发生糖尿病。喷他眯还可能拥有双胍类药物的胰外作用以致低血糖。文件报告在128名卡氏肺囊虫肺炎用喷他眯治疗的患者，7%发生低血糖，14%在低血糖后发生糖尿病，18%发生糖尿病不伴低血糖。发生低血糖的危险峻素有药物剂量大，疗程长，合并肾功能不全，既往有该药物治疗史。2.3水杨酸盐(阿司匹林)一般情况下，阿司匹林很少惹起低血糖。但无论是糖尿病还是非糖尿病的个体，大剂量的水杨酸盐可能引起低血糖，平时有于日剂量高达4-6g/d时(如治疗类风湿性关节炎)。对于水杨酸盐引起低血糖的体系目前存在不相同的见解，如药物以致胰岛素代谢除去下降，肝糖生成

21、减少，糖异生碰到控制，外周组织对葡萄糖的利用增加。2.4受体阻断剂文件报道非选择性受体阻断剂在糖尿病和非糖尿病个体都会惹起严重低血糖，且低血糖连续时间较长。13/17但也有不相同的临床观察结果显示，在50名1型糖尿病患者服用非选择性受体阻断剂治疗过程中，并未出现严重低血糖的发生率增加。受体阻断剂惹起低血糖发生的体系可能为药物增加胰岛素敏感性，以致外周葡萄糖摄取增加以及控制脂肪分解等。血液透析的患者，营养状态差和肝病的患者都是发生受体阻断剂致低血糖的高危人群。孕妇服用受体阻断剂，其再生儿也可能发生低血糖。有报告噻吗洛尔治疗青光眼局部用药时，在1型糖尿病患者可能引起低血糖。选择性受体阻断剂较少惹起

22、低血糖。2.52受体激动剂临床在2受体激动剂控制宫缩的治疗过程中，孕妇与再生儿都可出现低血糖，而且低血糖可能屡次发生，程度较重。其主要的发活力制,是药物引诱胰岛素的分泌增加。2.6乙醇乙醇是惹起低血糖常有的原因。可见于长远饮酒者，也可见于有时饮用者。乙醇的代谢产物乙醛和乙酸,耗资尼克酰胺腺嘌呤二核昔酸(辅酶I)一参加葡萄糖异生的众多前体物质的一个重要的辅因子,从而控制葡萄糖异生而引起低血糖。乙醇还控制机体对低血糖的调治反应(控制皮质醇,生长激素和肾上腺素对低血糖的反应。最新资料介绍白酒较啤酒和葡萄酒(后两者含碳水化合物)更易惹起低血糖。在进食后,乙醇较少惹起低血糖。注射胰岛素治疗的患者,乙醇较易惹起低血糖。非糖尿病患者若是在大量饮酒的同时进食太少,则在饮酒后624h内较易发生低血糖，饮