B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件

1、第十三章 B细胞介导的体液免疫应答B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件1第十三章 B细胞介导的体液免疫应答B淋巴细胞介导的体液免疫体液免疫应答（humoral immune response，HI） B细胞介导的特异性免疫应答。Ag B细胞活化、增殖、分化 浆细胞 抗体Ag ：TD-Ag B细胞活化需要Th2细胞辅助 TI-Ag B细胞活化不需要T细胞辅助HI：初次应答 初次应答APC是DC和M 再次应答 再次应答APC是Bm，发生Ig类别转换 和亲和力成熟IntroductionB淋巴细胞介导的体液免疫应答课件2体液免疫应答（humoral immune response感应阶段抗原的处理、呈递

2、反应阶段效应B细胞的形成增殖以及记忆B细胞的形成效应阶段效应B细胞产生抗体抗体与抗原结合第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答Phases of humoral immune responsesB淋巴细胞介导的体液免疫应答课件3感应阶段抗原的处理、呈递反应阶段效应B细胞的形成增殖效应阶段B细胞由BCR识别抗原 BCR：mIg + Ig/Ig 未成熟B：mIgM 成熟B: mIgM，mIgD一、B细胞对TD-Ag的识别B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件4B细胞由BCR识别抗原一、B细胞对TD-Ag的识别B淋巴细胞一、B细胞对TD-Ag的识别BCR识别抗原的特点：BCR不仅能识别蛋白抗原，还能识别多肽、

3、核酸、多糖类、脂质和小分子化合物BCR可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象BCR识别的抗原无需经APC的加工和处理，也无MHC限制性B细胞与T细胞识别同一抗原的不同表位（epitope, B细胞表位，T细胞表位)B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件5一、B细胞对TD-Ag的识别BCR识别抗原的特点：B淋巴细胞B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件 BCR识别抗原的作用：1.产生B细胞活化的第一信号 2.将抗原肽-MHCII类分子复合物提呈给Th细胞识别 活化的T细胞给B细胞提供第二信号一、B细胞对TD-Ag的识别B淋巴细胞介导的体液免疫应答

4、课件7 BCR识别抗原的作用：一、B细胞对TD-Ag的识别B淋巴细信号1：BCR直接识别抗原表位 （Ig、Ig将信号1传入B细胞中） 共受体：CD19/CD21/CD81信号2： T细胞 B细胞 CD40L CD40 ICAM-1，2，3 LFA-1细胞因子：IL-4、5、6二、B细胞活化需要的信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件8二、B细胞活化需要的信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件8（一）B细胞活化的第一信号1.信号1：BCR直接识别抗原表位（Ig、Ig将信号1传入B细胞中） 二、B细胞活化需要的信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件9（一）B细胞活化的第一信号二、B细胞活化需要的信号B淋

5、巴细胞（一）B细胞活化的第一信号 2.B细胞活化辅助受体 由CD21、 CD19、CD81以非共价键结合而成加强由BCR复合物传导的信号，降低抗原激活B细胞的阈值，提高B细胞对抗原刺激的敏感性。二、B细胞活化需要的信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件10（一）B细胞活化的第一信号 二、B细胞活化需要的信号B一、B细胞活化的第一信号 2.B细胞活化辅助受体 （1）CD21：CR2与C3d结合（抗原或抗原抗体复合物-C3d)；胞浆区无酪氨酸残基，不能传递活化信号 二、B细胞活化需要的信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件11一、B细胞活化的第一信号二、B细胞活化需要的信号B淋巴细胞介（一）B细胞活化

6、的第一信号 2.B细胞活化辅助受体（2）CD19：胞浆区有9个保守的Tyrosine残基。CD19胞内酪氨酸磷酸化，募集含SH2结构域的信号分子（lyn,fyn等），从而加强膜信号转导(3)CD81: 稳定CD19/CD21/CD81复合物二、B细胞活化需要的信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件12（一）B细胞活化的第一信号 二、B细胞活化需要的信号B思考：若将小鼠的C3，CR2或CD19基因敲除，对小鼠的免疫功能有什么影响？（共受体使B细胞活化信号增强1000倍）二、B细胞活化需要的信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件13思考：二、B细胞活化需要的信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答课BCR识别

7、抗原后，抗原与BCR交联参与抗原识别和信号转导的跨膜分子发生多聚作用BCR- Ig/ Ig 与CD21/CD19/CD81聚合多聚化的结果: Syk家族（类似于ZAP-70)的成员彼此成簇，相互磷酸化，PTK激活B细胞第一活化信号的转导二、B细胞活化需要的信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件14BCR识别抗原后，抗原与BCR交联B细胞第一活化信号的转导二B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件15B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件15BCR交联介导的信号转导途径 抗原对B细胞识别结构的交联蛋白酪氨酸激酶Syk活化信号转导途径启动转录因子和基因激活B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件16BCR交联介导的信号转

8、导途径抗原对B细胞识别结构的交联蛋白酪B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件17B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件17B细胞T细胞抗原识别受体BCRTCR转导信号分子Ig/IgCD3ITAM（p）化后第一个被募集的PTKSykZAP-70辅助受体CD19/21/81CD4/CD8BCR复合物与T细胞复合物介导的细胞信号转导的比较B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件B细胞T细胞抗原识别受体BCRTCR转导信号分子Ig/Ig（二）B细胞活化信号2：信号1：BCR直接识别抗原决定基 （Ig、Ig将信号1传入B细胞中） 共受体：CD19/CD21/CD81信号2： Th细胞 B细胞 CD40L CD40 ICAM

9、-1，2，3 LFA-1细胞因子：IL-4、5、6第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件19（二）B细胞活化信号2：第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答BTwo-Signal Model of Humoral Immune Response二、B细胞活化需要的信号B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件20Two-Signal Model of Humoral I第1信号第2信号B细胞活化的双信号模型CD40-CD40LTh没有Th细胞的帮助BBIFN-g , IL-4, IL-5第1信号MHC-II/抗原肽 / TCRCD4无反应状态B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件21第1

10、信号第2信号B细胞活化的双信号模型CD40-CD40LTTD抗原诱导的B细胞免疫应答必须有Th细胞参与Th细胞为B细胞的活化提供第二活化信号 Th与B细胞直接接触、释放细胞因子（三）T细胞与B细胞的相互作用B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件22TD抗原诱导的B细胞免疫应答必须有Th细胞参与Th细胞为B细1.初始Th细胞激活2.Th细胞与特异性B细 胞的结合3.特异性B细胞活化Th细胞对B细胞活化的辅助B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件1.初始Th细胞激活Th细胞对B细胞活化的辅助B淋巴细胞介导The interactions of helper T cells and B cells in lym

11、phoid tissuesB淋巴细胞介导的体液免疫应答课件24The interactions of helper T cBm 细胞B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件25Bm 细胞B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件25三、B细胞的增殖和终末分化静息B细胞活化B细胞增殖分化浆细胞Ab 第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答记忆性B细胞B细胞激活、增殖与分化过程中，都需要Th细胞的辅助。Th对B细胞的辅助：外周淋巴器官的T细胞区和生发中心B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件26三、B细胞的增殖和终末分化第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答四、B细胞在生发中心的分化成熟毛细血管后小静脉次级淋巴滤泡（生发中心）初级

12、淋巴滤泡浅皮质区深皮质区输入淋巴管静脉动脉B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件27四、B细胞在生发中心的分化成熟毛细血管后小静脉次级淋巴滤泡（B细胞在生发中心分化成熟Ag组织DC捕捉、加工Ag局部淋巴结T细胞区 B细胞穿越HEVT细胞区， DC捕捉 带特异性 BCR的B被捕捉， 表达特异性TCR T细胞 B活化 Th 活化 浆细胞 部分B进入初级淋巴滤泡， 产生抗体（少） 分裂增殖，形成生发中心 参与即刻防御B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件28B细胞在生发中心分化成熟B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件28 Dark zone 生发中心母细胞Centroblast为主， 极强的分裂能力，但无mIg表达

13、. 少量FDC（Follicular DC）. Light zone 生发中心细胞Centrocyte聚集，体积小， 细胞分裂能力弱，再度mIg表达，阳性选择。 众多FDC（FDC高表达CD21，与C3d-Ag/Ab复合物结 合；FcR与Ag/Ab复合物结合）、Th。 大多数细胞凋亡（不与Ag结合，无第一信号）。 生发中心的组成B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件29 Dark zone生发中心的组成B淋巴细胞介四、B细胞在生发中心的分化成熟B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件四、B细胞在生发中心的分化成熟B淋巴细胞介导的体液免疫应答课抗原选择亲和力成熟类别转换寡克隆性中央母细胞中央细胞体细胞高频突变

14、易染体巨噬细胞（生发中心中，含不规则碎片）B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件抗原选择寡克隆性中央母细胞中央细胞体细胞高频突变易染体巨噬细（一）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟 体细胞高频突变(somatic hypermutation)：生发中心母细胞的轻链和重链V基因可发生高频率的点突变。 特点：（1）Ag诱导下发生； （2）只发生在生发中心； （3）作用于成熟B已重排过的V基因； （4）点突变方式（主要）； （5）CDR的核苷酸序列容易发生突变； （6）产生Ig亲和力成熟现象。 体细胞高频突变与Ig基因重排导致的多样性一起，导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。四、B细胞在生发中心的分

15、化成熟B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件32（一）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟 体细胞高频突变与B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件33B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件33抗体亲和力成熟（affinity maturation) 只有表达高亲和力BCR的B细胞才能有效 地结合抗原，在特异性Th辅助下增殖并产生 高亲和力的抗体. Most B cells with BCRs, which couldnt bind Ag with high affinity, undergo apoptosis and are deleted. 四、B细胞在生发中心的分化成熟B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件34抗体亲

16、和力成熟（affinity maturation)四、Affinity = attractive and repulsive forcesAbAgHigh AffinityAbAgLow AffinityAffinityStrength of the reaction between a single antigenic determinant and a single Ab combining siteB淋巴细胞介导的体液免疫应答课件Affinity = attractive and reB淋巴细胞介导的体液免疫应答课件36B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件36（二）Ig类别转换（class

17、switching） B 细胞在IgV 基因重排后，其子代细胞均表达同一IgV 基因，但其重链Ig C基因的表达在经抗原刺激时是可变的。 特点：Ag诱导产生；接受Th1 / Th2分泌的CKs调节。四、B细胞在生发中心的分化成熟B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件37（二）Ig类别转换（class switching）四、B细Class switching in immunoglobulin heavy chain genesB淋巴细胞介导的体液免疫应答课件38Class switching in immunoglobuB淋巴细胞介导的体液免疫应答课件39B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件39B淋巴

18、细胞介导的体液免疫应答课件B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件 IgA+ plasma cells in green, IgG+ plasma cells in red. Lymph nodeB淋巴细胞介导的体液免疫应答课件41 IgA+ plasma cells in green（三）浆细胞的形成 浆细胞又称抗体形成细胞（antibody forming cell，AFC),是B细胞分化的终末细胞。（四）记忆性B细胞的产生 进入血液再循环 表达CD27, 较高CD44四、B细胞在生发中心的分化成熟B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件42（三）浆细胞的形成四、B细胞在生发中心的分化成熟B淋巴细胞介根据

19、激活B细胞方式的不同，TI抗原又可分为TI-1抗原和TI-2抗原两类TI-1抗原：细菌胞壁成分（LPS）。 高浓度诱导多克隆B细胞增殖、分化（丝裂原受体结合抗原）。 低浓度诱导特异性B细胞活化（BCR结合抗原）.TI-2抗原：荚膜多糖，具有高度重复的结构，只能激活成熟的B细胞。第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件43根据激活B细胞方式的不同，TI抗原又可分为TI-1第二节 BB淋巴细胞介导的体液免疫应答课件44B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件44激活特点： TI-1：B细胞表位+B细胞丝裂原高浓度时，致多细胞克隆活化；低浓度时，只有带Ag特异BCR的B才能活化；无

20、需Th参加成熟或不成熟B细胞均可被TI-1抗原激活，诱导产生低亲和力的IgM；不能形成免疫记忆 TI-2：重复B表位，多为细菌胞壁与荚膜多糖，注意表位密度诱导调理作用无T细胞条件下不能诱导抗体产生（原理不明）第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件45激活特点：第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答B淋巴细胞介导的第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件46第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答B淋巴细胞介导的体液免疫应B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件47B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件47临床意义病原体TI-Ag浓度低，直接诱导机体产生抗体，不需T

21、h，故早于TD-Ag诱导的免疫应答。细菌有荚膜多糖TI-2抗原，抵抗吞噬细胞的吞噬和消化。由TI-2Ag诱导的抗体能迅速与多糖抗原结合，利于吞噬。第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件48临床意义第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答B淋巴细胞介导的体（一）初次免疫应答primary response潜伏期对数期平台期下降期（二）再次应答 二次免疫应答secondary response 或 回忆应答 anamnestic response第三节 体液免疫应答抗体产生的一般规律B淋巴细胞介导的体液免疫应答课件49（一）初次免疫应答primary response第三节 体Primary immune response，APC是DC。Secondary immune response，APC