B淋巴细胞与特异性体液免疫课件

1、B淋巴细胞与适应性体液免疫B lymphocyte and adaptive humoral immunity1B淋巴细胞与适应性体液免疫B lymphocyte an 是由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样前体细胞分化成熟而来。B淋巴细胞2 是由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样前体细胞分化成熟浆细胞静息态B 细 胞 形态3浆细胞静息态B 细 胞 形态3静息状态的B细胞活化的B细胞（浆细胞）4静息状态的B细胞活化的B细胞（浆细胞）455B淋巴细胞的来源、分布及其特征 B淋巴细胞起源于骨髓中造血干细胞。与其他淋巴类细胞一样，经过进一步发育分化，其中一部分形成前B淋巴细胞，再从骨髓迁移进入B血液循环

2、和淋巴组织。 在迁移过程中在局部淋巴组织的被诱导，进一步发育成成熟的B淋巴细胞。比如，禽类的法氏囊就是前B淋巴细胞发育成熟的器官。哺乳动物还没有明确这类器官。 6B淋巴细胞的来源、分布及其特征 B淋巴细胞起源于骨髓B淋巴细胞的来源、分布及其特征 成熟的B淋巴细胞分布在外周淋巴组织，如淋巴结，脾脏等。这类细胞具有抗原应答的免疫潜能，一旦与抗原结合，就引起一系列反应，导致B细胞进行增殖和分化，形成免疫活性细胞。这是由于它们细胞膜上具有与抗原特异性结合功能的表面IgM和IgD。 除此之外，成熟的B淋巴细胞表面还有一些与其功能有关的膜蛋白分子。正是通过这些膜分子，接受细胞间的生物信号，导致B淋巴细胞克

3、隆在数量上的扩大（增殖）和性质上的改变（分化），成为具有免疫活性功能的细胞群，它们是能够分泌不同重链的同型抗体的浆细胞或记忆细胞。7B淋巴细胞的来源、分布及其特征 成熟的B淋巴细胞分 在造血组织如骨髓和胎肝中发现的前B淋巴细胞（pre-B lymphocyte），尽管不表达膜IgM，但是可检测到Ig基因产物，它含有一种由可变区（V）和恒定区（C）组成的胞浆重链。这是由于表面表达需要重链和轻链同时合成。因此，前B细胞不能识别或应答抗原。 在前B细胞中，重链可结合其他非Ig蛋白质，这些蛋白质的主要功能是阻止新合成的重链溶解和促使Ig分子在细胞表面的表达。 B淋巴细胞的来源、分布及其特征 8 在造血

4、组织如骨髓和胎肝中发现的前B淋巴细胞（pre B细胞的分化过程可分为两个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期。 第一阶段发生在骨髓 骨髓中的pro-B细胞丢失CD43，即转化为pre-B细胞，进而发育为+的不成熟B细胞；进一步发育为+的成熟B细胞。 第二阶段发生在外周免疫器官 接受抗原刺激后，B细胞可发生类型转换，最终分化为浆细胞。 B淋巴细胞的分化发育9 B细胞的分化过程可分为两个阶段，即抗原非依赖期和抗原10101111B淋巴细胞在骨髓中的发育SCF干细胞因子c-Kit原癌基因(SCFR)VCAM-1血管细胞黏附因子-1VLA-4 迟现抗原12B淋巴细胞在骨髓中的发育SCF干细胞因子c-Kit

5、原癌基因V结合抗原成熟B细胞mIgMmIgDB淋巴细胞在骨髓中的发育未成熟B细胞mIgM小前B细胞表达链(胞浆和胞膜)轻链V-J重排表达pre-BCR大前B细胞表达链表达pre-BCR晚期祖B细胞重链基因V-DJ重排骨髓早期祖B细胞重链基因D-J重排输向外周B细胞库如重链或轻链重排失败细胞丢失克隆删除自身免疫耐受13结合抗原成熟B淋巴细胞在骨髓中的发育未成熟小前B细胞大前晚期在骨髓中B淋巴细胞抗原非依赖成熟14在骨髓中B淋巴细胞抗原非依赖成熟141515B淋巴细胞发育过程中的阴性选择 在B细胞发育过程中，可能出现针对自身抗原的B细胞克隆。机体通过阴性选择过程清除具有自身反应性的B细胞克隆，实现

6、自身耐受。16B淋巴细胞发育过程中的阴性选择 在B细胞发育过程中，可B淋巴细胞发育过程中的阳性选择 在B细胞发育的抗原非依赖期，可发生阳性选择。这种选择的信号是由B细胞表面表达的链传导。 在B细胞发育的抗原依赖阶段，同样发生阳性选择。17B淋巴细胞发育过程中的阳性选择 在B细胞发育的抗原非依B淋巴细胞的表面标志 BCR CKR CR FcR丝裂原受体 MHC CD18B淋巴细胞的表面标志 BCR18抗原 补体 (C3bi ) CD23CD28 B7-2 CD40 IL-5 FcmR IL-2 IgM IgE CD21 IL-4CD32 IgG 补体 (C3b,C4b ) CD40-LB淋巴细胞

7、的表面标志19抗原 补体 (C3bi ) CD23CD28 B7表达多种能结合丝裂原的膜分子，如LPS受体，结合LPS可活化静息B细胞丝裂原的膜结合分子20表达多种能结合丝裂原的膜分子，如LPS受体，结合LPS可活化B细胞活化辅助受体 CD19-CD21协同刺激分子 CD40-CD40L补体受体 CD35/CR1 、CD21/CR2 其它膜分子 CD22、CD20、CD32参与B细胞活化及免疫应答的其它分子21参与B细胞活化及21B细胞特异的多分子活化辅助受体： CD19/CD21/CD81/CD225以非共价相联。作用：增强B细胞对抗原刺激的敏感性。辅助受体22B细胞特异的多分子活化辅助受体

8、： CD19/CD21/CB淋巴细胞的表面膜蛋白分子及其性质 在B淋巴细胞表面还存在MHC和MHC分子。这类分子在其他淋巴细胞，甚至组织细胞表面也均有分布，所以它们不是B淋巴细胞表面所特有的。 23B淋巴细胞的表面膜蛋白分子及其性质 在B淋巴细胞表面还CD20：通过调节跨膜钙离子流动直接作用于B细胞，对B 细胞增殖和分化起重要的调节作用。CD22：为B细胞特异性分子，介导B细胞-单核细胞、B细胞-T细胞、B细胞-B细胞之间的相互作用。补体受体 CR1（CD35） 、 CR2（CD21）其他膜分子 CD32（即FcR-b） 、 MHC II等参与B细胞活化及免疫应答的其它分子24CD20：通过调

9、节跨膜钙离子流动直接作用于B细胞，对B 细胞B淋巴细胞的表面膜蛋白分子及其性质 SIg是成熟B淋巴细胞所特有的表面蛋白。在外周血液循环和淋巴组织中的B淋巴细胞是成熟的细胞，它们具有完整的特异性Ig。这类成熟B细胞能共表达的和重链与最初的或轻链相结合，因此产生膜IgM和膜IgD。与重链结合组装成IgM分子是作为抗原的特异性受体。 未成熟B淋巴细胞表面没有完整Ig，所以在对抗原的应答中并不增殖或分化。某个成熟的B淋巴细胞克隆只表达一种完整的重链或轻链，而不能再产生另外一种携带有不同V区的重链或轻链，所以它们对抗原的应答是特异的。 25B淋巴细胞的表面膜蛋白分子及其性质 SIg是成熟B淋B淋巴细胞的

10、表面膜蛋白分子及其性质 膜IgM和膜IgD具有相同的V区和相同的抗原特异性。这种细胞对抗原的刺激能产生应答。某些B细胞获得了对抗原性刺激的功能性应答，但并不表达IgD。 据估计一只成年小鼠（体重约20mg）每天从骨髓的祖细胞产生5107B细胞，但仅有1106-2106存活，进入循环和外周淋巴组织，作为补充和维持外周5106成熟的B细胞。26B淋巴细胞的表面膜蛋白分子及其性质 膜IgM和膜IgD BCR复合物 BCR-Ig/Ig形成B细胞的识别单位， Ig/Ig作用是转导抗原与BCR结合产生的信号和参与mIg链的表达与转运。 替代性BCR复合物 表达于Pro-B和Pre-B细胞。B淋巴细胞表面分

11、子27 BCR复合物B淋巴细胞表面分子27膜结合免疫球蛋白28膜结合免疫球蛋白28三大功能：产生抗体（发挥中和、调理、ADCC、激活补体作用）提呈抗原分泌细胞因子、参与免疫调节B淋巴细胞的功能29三大功能：B淋巴细胞的功能29产 生 抗 体 细菌代谢产物或其它大分子抗原细菌1. 抗原抗体复合物2. 调理吞噬作用(肥大细胞脱颗粒)4. 炎症反应3. 补体介导杀伤30产 生 抗 体 细菌代谢产物或其它大分子抗原细菌1. 抗原抗 原 提 呈31抗 原 提 呈31免 疫 调 节32免 疫 调 节323333B细胞分为B1细胞和B2细胞，B1细胞表面表达CD5、mIgM，即使成熟时也几乎不表达mIgD。

12、B1细胞可能的功能：抗微生物感染、清除变性的自身抗原、诱导自身免疫病、参与天然免疫。B2细胞即通常所指B细胞,参与适应性免疫。B1与B2两者比较见下表B淋巴细胞亚群34B细胞分为B1细胞和B2细胞，B1细胞表面表达CD5、mIg性质B-1B-2初次产生时间胎儿期出生后更新方式自我更新由骨髓产生自发性Ig的产生高低特异性多反应性单特异性,尤其在免疫后分泌的Ig同种型IgMIgGIgGIgM体细胞突变低/无高对碳水化合物Ag应答是可能对蛋白质Ag应答可能是B-1、B-2的区别35性质B-1B-2初次产生时间胎儿期出生后更新方式自我更新由骨B淋巴细胞亚群及功能B1细胞产生抗体有两个特点：多为低亲和力

13、的IgM、IgA和IgG3，参与抗细菌感染的黏膜免疫应答；能产生多种针对自身抗原的抗体，与自身免疫病相关。 B2即成熟的B细胞，产生高亲和力抗体，行使体液免疫功能。36B淋巴细胞亚群及功能B1细胞产生抗体有两个特点：多为低亲和力在抗原刺激下，B细胞被激活、增殖，产生抗体，此为特异性体液免疫应答。特异性体液免疫应答37在抗原刺激下，B细胞被激活、增殖，产生抗体，此为特异性体液免B细胞介导的体液免疫应答（分TD抗原和TI抗原引起免疫应答两种情况） B细胞介导的免疫为体液免疫 B细胞应答的第一步：BCRAg B细胞可识别TD抗原和TI抗原38B细胞介导的体液免疫应答 B细胞介导的免疫为体液免疫 B细

14、胞B细胞对TD抗原的识别B细胞由BCR识别抗原39B细胞对TD抗原的识别B细胞由BCR识别抗原39B细胞介导的体液免疫应答（分TD抗原和TI抗原引起免疫应答两种情况）40B细胞介导的体液免疫应答40B细胞对TI抗原的免疫应答 TI-1抗原被称为B细胞丝裂原。高浓度可多克隆地诱导B细胞增殖、分化；低浓度需要特异性地与BCR结合；主要是细菌胞壁成分，其原型是LPS； TI-2抗原为细菌胞壁与荚膜多糖，只能激活成熟的B细胞，应答的细胞主要是B1细胞；主要是带有重复抗原决定簇的多糖大分子，如细菌胞壁多糖、多聚的细菌鞭毛素和脊椎灰质炎病毒都是其例。TI抗原分为TI1和TI2抗原41B细胞对TI抗原的免疫

15、应答 TI-1抗原被称为B细胞丝B细胞对TD抗原的免疫应答 TD抗原诱导的B细胞免疫应答必须有Th细胞参与： Th细胞为B细胞的活化提供第二活化信号; Th与B细胞直接接触、和释放细胞因子。42B细胞对TD抗原的免疫应答 TD抗原诱导的B细胞免疫应43434444信息信息激活强化激活信息激活增强攻击被吞噬45信信息激强化激活信激增强攻击被吞噬454646BBTBBBBBBBBBBBBBBTTTTTTTTTTTBBBBBBBB白髓PALSCA滤泡B细胞生发中心FDC记忆B细胞浆细胞边缘区红髓PALS：periarteriolar lymphoid sheathCA：central arterio

16、leFDC：follicular dendritic cellB脾脏B细胞滤泡内形成的生发中心47BBTBBBBBBBBBBBBBBTTTTTTTTTTTBBB细胞的激活及生发中心的形成B细胞区（follicle）中央动脉YYYYY记忆B 细胞生发中心中央母细胞暗带T细胞区（PALS）中央细胞明带YYYYYPrimary foci48B细胞的激活及生发中心的形成B细胞区中央动脉YYYYY记忆B4949生发中心滤泡树突状细胞荧光染色观察50生发中心滤泡树突状细胞荧光染色观察505151结合在滤泡树突状细胞同位素标记的抗原淋巴结生发中心52结合在滤淋巴结生发中心52滤泡树突状细胞53滤泡树突状细胞

17、53滤泡树突状细胞54滤泡树突状细胞54B细胞的激活及生发中心的形成55B细胞的激活及生发中心的形成55B细胞对TD抗原的免疫应答56B细胞对TD抗原的免疫应答56增殖Ig高频突变挽救类别转换浆细胞MHC II抗原FDC生发中心Bcl-表达TCRCD40LCD40Bm57增殖挽救浆细胞MHC II抗原FDC生发中心Bcl-表达TC5858MHCIITCRCD28ICAMB7ICAMLFA-1CD4CD40LFA-1CD40LSIgCKRTh活化活化信号呈递B细胞活化抗原加工活化信号协同刺激信号(活化信号)T细胞B细胞细胞因子CD3Ig/Ig59MHCIITCRCD28ICAMB7ICAMLFA

18、-1CD4滤泡树突状细胞 滤泡树突状细胞（FDC）存在于淋巴结、脾脏和MALT的B细胞区的一级和二级滤泡中，可呈递抗原给B细胞。 FDC为非迁移细胞群，它们通过细胞桥粒建立细胞间的牢固联系而形成稳定的网络。 FDC缺乏MHCII类分子，通过补体受体（CD 21 和CD35）与免疫复合物相结合的补体相连。FDC还表达FC受体。60滤泡树突状细胞 滤泡树突状细胞（FDC）存在于淋巴结、 小鼠在接种抗原24小时后，从该免疫小鼠淋巴结获取滤泡树突状细胞。 FDC通过FC受体结合免疫复合物并凝聚在树状突起上形成串珠状，为中等成熟的FDC，有光滑丝状树突，是典型的年青FDC。滤泡树突状细胞61 小鼠在接种

19、抗原24小时后，从该免疫小鼠淋巴结获取滤泡树 小鼠在接种抗原24小时后，从该免疫小鼠淋巴结获取滤泡树突状细胞。 FDC通过FC受体结合免疫复合物并凝聚在树状突起上形成串珠状，为中等成熟的FDC，有光滑丝状树突，是典型的年青FDC。 这些串珠作为免疫复合物覆盖体（iccosome，immune complex coated bodies）从细胞上游离后与生发中心的B细胞结合，并被吞噬。62 小鼠在接种抗原24小时后，从该免疫小鼠淋巴结获取滤泡树6363抗体产生的一般规律 初次应答 机体初次接受适量抗原刺激后，经过一段相对较长的潜伏期后，才能在血清中出现含量较低、持续时间较短、以IgM为主的抗体，

20、这种现象称为。此时产生的抗体与抗原结合的强度较低，IgG出现的时间较晚。 再次应答 初次应答后，当抗体下降并恢复正常时，再用相同的抗原进行免疫，则抗体产生的潜伏期明显缩短，抗体含量明显上升，且维持时间更为长久，这种现象称为，也叫回忆应答。64抗体产生的一般规律 初次应答646565初次免疫应答再次免疫应答抗体价IgMIgG天数IgGIgM初次抗原刺激再次抗原刺激初次免疫应答和再次免疫应答的抗体产生情况66初次免疫应答再次免疫应答抗体价IgMIgG天数IgGIgM初6767参与B细胞活化的膜辅助分子 B细胞激活可因膜辅助分子辅助受体复合物（co-receptor complex）而显著增强； 复合物：CD21（2型补体受体CR2）、CD19、CD81（TAPA-1）； 滤泡树突状细胞能将抗原以免疫复合物覆盖体的形式保留相当长的时间。这种复合物中的抗原能通过补体分子C3d结合