中药新制剂开发与应用课件

1、中药新制剂开发与应用第一章 中药新制剂研究开发的依据一、临床的需要临床需要、市场紧缺或未饱和的药物可以立项研究、开发每个人都有健康生活的权利疾病谱不断更新临床不但要用药，还要用好药现有药品进行二次开发，进行提高Wilson病（肝豆状核变性）是一种怪病。患者对铜元素超强吸收，不但在消化系统对食物中的铜元素吸收完全，甚至手掌皮肤接触铜金属门把也能微量吸收，年长日长积少成多，体铜的含量比例就比正常人高许多。患者又不能象正常人一样把多条的铜排出体外，长期的铜元素沉积体内，特别是沉积在脑神经、肝脏等器官引起病变，会造成严重的损害。 按临床需要选择剂型、剂量和给药途径 急救速效的要求-注射剂，滴丸剂慢性病

2、长期服药-丸剂等例如研制治疗艾滋病的新药的剂型 资源状况对限用和量少的药材，不宜作成药开发对新资源应有全面利用，深入地了解和认识防止药渣对环境的污染资源的标准化和规范化是中药制剂研究开发成功的保证。三、国家的有关政策法规1985年中华人民共和国药品管理法1992年新药审批办法1999年中药新药研究的技术要求2002年药品管理法实施条例2005年药品注册管理办法第二章 立题与设计第一节 选 题一、选题原则（一）科学性1、组方应以中医药理论为指导2、剂型工艺3、质量控制4、基础医学实验5、临床验证（二）创新性 组方要有特色 剂型改进后为临床急诊所采用工艺质量标准新技术、新设备、新辅料（三）可行性1

3、、强调规范化2、必需得正结果人员组成物质条件二、选题方法（一）调查研究1、查阅文献科技图书期刊杂志其它工具书2、计算机检索3、市场调查、信息咨询（二）选择课题1、选择临床有苗头的方剂法定处方协定处方单、验、秘方2、从常见病、多发病、疑难病着手4、从药理、药效学试验研究方法中选题5、引进新技术、新设备，建立新疗法、新工艺三、课题来源（一）政府行为组织的项目1、以行政命令方式下达的研究任务国家“八五”、“九五”、“十五”攻关课题国家“星火计划”课题国家中医药管理局下达的课题2、基金资助课题国家自然科学基金项目国家教育部科学基金项目国家食品药品监督管理局科研基金国家中医药管理局科研基金青年科学基金各

4、地区、单位也逐渐建立科学研究基金会（二）横向课题企业的项目直接委托大专院校、科研单位完成科研工作企业与大专院校、科研单位联合开发产品（三）自选课题四、设想与预试（一）设想1、情报调研六神丸救心丸日本畅销！速效救心丸中国咽喉肿痛，无名肿毒2、确定课题确定处方拟定剂型与工艺确定检测指标和方法设计基础医学实验方法3、实验条件准备申请者和合作者具备相应的研究能力，研究工作已有一定的前期基础，研究条件有可靠保证。经费预算实事求是，且留有充分余地，根据充分。设计一个好的研究方案可具备如下作用：（一）增强预见性、减少风险性1、选题临床与市场需要什么？需要的程度如何？有无再上新课题的必要？600万人10%3个

5、月（一个疗程）4元/人=60904万元=21600万元21600万元20%计利税=4320万元单品种年利税能达4000万元十分可观如该成果能治疗糖尿并所致视网膜病变，防止致盲，对社会是了不起的贡献。是否重复？疾病谱每年都公布。对于急需攻克的疾病和研制的药物，国家科技部、国家中医药管理局等各系统每年都发布招标指南。全国对中医药的研究认识水平比较接近查新只能查到有文章发表的和已经被批准为新药的品种研究水平新药的总体研究水平方中各药已有研究水平研究方法的技术水平国家对中药新药的研究水平的要就等这些都要了解清楚，以决定所立项研究水平的起点。意义竞争时代优胜劣汰无论是申报新药还是销售产品都是优者为先，很

6、强调研究水平、技术含量。由于中药新药研究的周期一般为3-5年，在立项时必须按测定项目要多越好。2、选方处方特色药物资源已有研究基础研究的可行性（二）保证研究的质量1、整齐划一2、系统全面3、数据齐全1、制剂水平尽量利用现代的新理论、新技术、新工艺、新工艺、新设备，找到所需的有效成分或有效部位。选择合适的制剂造型。 （三）提高研究水平2、质量控制目前的质量标准虽有很大提高，处方药味的TLC鉴别达1/3-1/2以上，且都有含量测定，含量测定方法越来越先进。 HPLC特别适合分析组分复杂、含量较低的样品，在中药和中成药的检验中得到广泛的应用。916992114651810512历版中国药典（一部）中

7、HPLC应用情况目前存在的问题TLC鉴别仅达1/2以上，并为全作。一些药没办法确定加入与否已作的药材也只能证明了投了此料，但不能证明多基原药材，如品种、用药部位、采收季节等含量测定同上目前的口服液、外用制剂检查项基本都按通则进行，也过于简单。关于农药残留量应做研究，以保安全。3、疗效进一步完善DME(临床医学科研设计、衡量、评价) 的随机、双盲、对照实验对作用机理进行研究（四）降低科研成本项目较成熟、成功可能性大，风险、损失小，收获大。系统地按顺序地直线进行，遗漏少、不走弯路、后补大试验少。应用先进的科技方法，成果技术含量高，不论报批或销售竞争力皆强。一次成功，省时省事。二、研究方案的内容项目

8、或研究内容的科学依据和意义、预期目的；研究内容和技术路线需具备的工作条件、人员、设备等；经费预算；工作进度。（一）项目的科学依据、预期目的1、项目的科学依据该项目研究的必要性该项目研究的理论依据（应该说明本研究领域现状、以往研究情况、以达到的水平及尚存在的问题等，提出本研究目的及将采用什么理论和方法，说明该理论和方法的新颖性、先进性和可行性。）2、预期目的预期项目完成后可达到的水平预期产生的社会效益预期产生的经济效益（二）研究内容、技术路线中药新制剂的研究内容应包括：基础研究申报临床试验申报生产等中药新制剂的基础研究包括：制剂研究药理研究临床研究毒理研究（三）人员分工、经费预算人力、物力和时间

9、项目经费三、设计实例-二藿丹研究方案设计处方 藿香 淫羊藿功能主治 温阳化浊，同脉止痛。用于阳气不足，湿浊内阻，心脉淤滞，胸痹心痛。方解 略据现代研究报道，淫羊藿与藿香都有很强的钙离子通道阻滞作用，二药和用作用更强。为此拟将二味药物组成复方，研制一个五类中药钙拮抗剂，以下从有效部位和制剂工艺研究两部分来介绍该项目的研究思路：第一部分 有效部位的研究一、筛选有效浸出物（一）样品的制备1、工艺路线筛选 考查二药是分煎还是合煎，为此，设计提取方案时将药物分成三组（1）淫羊藿；（2）藿香；（3）淫羊藿、藿香。2、制样方法采用系统溶剂法依次提取、分段制样（根据预试数据，拟定提取工艺条件）。石油醚醋酸乙酯

10、正丁醇乙醇水3、样品制备干燥，6倍量水同上回流淫羊藿4倍量石油醚回流二次，每次1小时石油醚液回收溶剂样品（1）A残渣干燥，4倍量醋酸乙酯同上回流醋酸乙酯液回收溶剂样品（1）B残渣干燥，4倍量正丁醇同上回流正丁醇液回收溶剂样品（1）C残渣正丁醇液回收溶剂样品（1）D干燥，4倍量80%乙 醇同上回流残渣残渣样品（1）E淫羊藿样品的制备淫羊藿样品制备得（1）A、 （1）B、（1）C、 （1）D、 （1）E五个样品。藿香样品制备：同（1）操作，得（2）A、 （2）B、（2）C、 （2）D、 （2）E五个样品。二药共提：同（1）操作，得（3）A、 （3）B、（3）C、 （3）D、 （3）E五个样品。分煎

11、物按比例混合物：得（4）A、 （4）B、（4）C、 （4）D、 （4）E五个样品。（二）筛选方法用45Ca跨膜流量测定技术测定样品对该离子通道的阻滞作用。（三）试验与结果样品第一次第二次第三次平均值（1）A（1）B（1）C（1）D（1）E（2）A（2）B（2）C（2）D（2）E（3）A（3）B（3）C（3）D（3）E（4）A（4）B（4）C（4）D（4）E结论：试验结果表明：第一，（1），（2），（3），（4）都有钙离子通道阻滞作用，其中（1）D、（2）A、 （2）D 、（3）A、 （3）D 、（4）A、 （4）D作用明显；第二， 3）A、 （3）D 与（4）A、 （4）D之间无显著差异；说明

12、这两味药分提不影响疗效。为了方便成分分析，决定采用分别提取的方式。（四）验证试验1、制样 取淫羊藿100g，用4倍量80%乙醇回流二次，每次1小时，制得（1）D样品。取藿香100g，用4倍量石油醚回流二次，每次1小时；药渣干燥后，用4倍量80%乙醇回流二次，每次1小时，分别制得（2）A、（2）D样品。配液：合并二药提取物，制得（2）A、（4）D两个样品。2、验证 将（2）A、（4）D两个样品重复45Ca跨膜流量实验，结果与前一致，表明淫羊藿可钙拮抗有效成分能溶于醇；藿香的拮抗有效成分一部分能溶于石油醚，另一部分能溶于醇。二、分析有效浸出物，确定二药的有效成分及有效组分（一）分析有效浸出物1、制

13、样 选择合适的吸附剂，先用薄层色谱法摸索条件，后用柱色谱法分离样品（1）D、（2）A、（2）D，假设分离结果为：（1）D得a、b、c、d、e五个样品；（2）A得a、b、c、d、e五个样品；（2）D得a、b、c、d、e五个样品；2、将以上制得的15个组分样品，重复45Ca跨膜流量测定实验，筛选出各药有效组分。假设分离结果有效组分为（1）Da、 （1）Dc、 （1）De； （2）Ab、 （2）A c、（2）Ae 、（2）Af；（2）D a、（2）Dd。3、验证试验 以上述条件重新制备上述9个有效成分，并重复45Ca跨膜流量测定实验。结果要可重现。（二）确定有效成分1、制样 选择适宜的分离方法（如柱

14、色谱、高效逆流萃取等）。分别将上述9个有效组分进行分离，分出单体，制成样品。2、筛选 将各单体做45Ca跨膜流量测定实验，筛选出有效单体，并对每个有效单体进行如下研究：（1）测定结构；（2）研究各个成分的理化性质；（3）建立各个成分的含量测定方法。三、有效部位制备工艺研究本研究主要针对大生产可行性，可测成分之和达到50%以上、提高收得率等有关问题进行研究。需研究项目如下：1、溶媒 醇提部分-醇提 石油醚部分-改为水蒸气蒸馏法（1）制样：取藿香6份，3份石油醚提，3份水蒸气蒸馏法提取挥发油。（2）比较：将两组6个样品做45Ca跨膜流量测定，假设试验结果两组作用无显著性差异，则该药可用蒸馏法提取挥

15、发油。 2、提取工艺条件筛选（1）评价指标：用确定的有效成分含量作提取（包括分离、纯化）工艺条件筛选的评价指标。（2）主要筛选项目 淫羊藿醇提取工艺：乙醇浓度、乙醇用量、提取时间及提取次数。表头设计如表2-2，按正交试验表L9（43）安排实验。表2-2 淫羊藿醇提正交试验表头设计水平因素乙醇浓度A乙醇用量B提取时间C提取次数D123藿香蒸馏法提取挥发油工艺：加水量、浸泡时间、蒸馏时间。表头设计如表2-3，按正交试验表L9（33）安排实验。水平因素加水量A浸泡时间B蒸馏时间C123表2-3 蒸馏法提取藿香挥发油工艺正交试验表头设计藿香蒸馏后的药渣醇提取工艺：乙醇浓度、乙醇用量、提取时间及提取次数

16、。表头设计如表2-4，按正交试验表L9（43）安排实验。水平因素乙醇浓度A乙醇用量B提取时间C提取次数D123表2-4 藿香醇提正交试验表头设计3、分离精制工艺研究（1）分离精制方法（2）分离精制工艺条件4、浓缩干燥工艺研究5、药材原料的优选 在评价指标、提取路线、提取方法和工艺条件确定后，还必须优选原料：如品种、产地、药用部位以及储藏期限等因素。淫羊藿：中国药典（2005年版一部）收有淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鲜淫羊藿五种。据称不同品种、不同部位或同一品种的不同采收季节所含淫羊藿苷的量也不同，详细资料见表2-5、表2-6。表2-5 不同品种、不同部位的成分分析淫羊藿苷含量

17、（%）叶茎根淫 羊 藿3.020.281.28箭叶淫羊藿1.570.241.26柔毛淫羊藿3.850.321.85朝鲜淫羊藿2.260.46未测表2-6 宝兴淫羊藿各物后期成分分析4568总黄酮淫羊藿苷总黄酮淫羊藿苷总黄酮淫羊藿苷总黄酮淫羊藿苷叶5.210.499.030.688.020.654.020.44茎0.800.090.980.151.070.150.970.09根6.080.355.470.385.370.333.220.296、制订中间体质量标准除规定淫羊藿、藿香原药材质量标准外，还必须对三个中间体（淫羊藿乙醇提取物、藿香挥发油、藿香乙醇提取物）制定质量标准，内容包括：性状、鉴别

18、、检查（水分等）、含量测定等。7、二藿丹有效部位配比研究在研究有效浸出物时，二味药配比定为1：1，日服量为60g。该剂量未经研究，并非最佳配比；制成有效部位后药物组成又发生了很大变化，必须考察其有效性和安全性；原方系采用药材为原料，现在采用单味药材为原料，现在采用单味药材提取物为原料，日服剂量应为多少，需进行考查。为了提高新制剂的疗效，需进一步考查：（1）两味药提取物（有效部位）间的配方比例；（2）新制剂的日服量。研究步骤：（1）配制样品；（2）进行45Ca跨膜流量测定实验；（3）临床观察：在45Ca跨膜流量测定实验的基础上，用最佳配比和日服量进行20李临床观察。第二部分 制剂工艺的研究一、制剂的选择该药物可制成何种剂型，主要考虑一下几个因素：1、临床用途2、中间体性质3、服用剂量二、辅料的选择