胰岛素治疗中特殊问题课件

1、胰岛素治疗中特殊问题胰岛素治疗中特殊问题胰岛素治疗中特殊问题胰岛素治疗中特殊问题胰岛素治疗中特殊问题胰岛素治疗中特殊问题内容2内容2低血糖是胰岛素治疗中不可回避的问题严重低血糖发生率每人*年Edinburgh系列研究1993Tayside系列研究2005VA Pump研究1996VA Coop研究19932型糖尿病严重低血糖发生率每人*年Utrecht系列研究2000Edinburgh系列研究1993丹麦-英国多中心调查2005Tayside系列研究1994SIDS19941型糖尿病DCCT19932008 ADA summary3低血糖是胰岛素治疗中不可回避的问题严重低血糖发生率每人*年E即

2、使自诩更安全的地特胰岛素，也会导致低血糖低血糖事件/患者/年67891011HbA1c102030405060NPH胰岛素 地特胰岛素与NPH达到相同血糖控制，地特胰岛素减少低血糖风险Heller S et al. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A3034即使自诩更安全的地特胰岛素，也会导致低血糖低血糖事件/患者一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处Prof. Philp E Cryer Robert S. Sherwin5一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维我们可以做什么？6我们可以做什

3、么？6了解低血糖的临床表现中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）7了解低血糖的临床表现中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 低血糖的诊断标准中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）8低血糖的诊断标准中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版低血糖分类中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）9低血糖分类中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）9寻找低血糖的发生原因 10寻找低血糖的发生原因 10预防低血糖的对策中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）11预防低血糖的对策中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版个体化的血糖控制目标同样重要临床史餐前血糖(mm

4、ol/L)睡前血糖(mmol/L)无低血糖8.3对低血糖感知减退8.9反复低血糖5.611.16.711.1马学毅主编.现代糖尿病诊断治疗学.2007年9月第1版.血糖值为外周血快速测定血糖值。胰岛素治疗时经常低血糖的患者个体化血糖控制目标12个体化的血糖控制目标同样重要临床史餐前血糖睡前血糖无低血糖3低血糖的治疗中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）13低血糖的治疗中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）1低血糖的治疗（续）中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）14低血糖的治疗（续）中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年互动问题-

5、1下列症状是低血糖的自主神经反应？颤抖，心悸，嗜睡饥饿，出汗，精神错乱心悸，出汗，嗜睡心悸，颤抖，饥饿15互动问题-1下列症状是低血糖的自主神经反应？15互动问题-2胰高血糖素分泌的结果是？肝脏葡萄糖产生增加细胞对葡萄糖的敏感性增加从胃肠道吸收的葡萄糖下降通过尿液排出的葡萄糖减少16互动问题-2胰高血糖素分泌的结果是？16互动问题-3治疗轻度至中度低血糖的最合适措施是？茶巧克力六块饼干一杯果汁17互动问题-3治疗轻度至中度低血糖的最合适措施是？17互动问题答案1. d2. a3. d18互动问题答案1. d18内容19内容19体重增加是胰岛素治疗中的另一个问题Rosenstock. Diabe

6、tologia (2008) 51:408416Michael , Endocrinology &Metabolism Clinics of North America, 2007,36, 33-44Hannele, DIABETES CARE, 2001,24, 758-767胰岛素治疗中，HbA1C每减少1%体重的增加值20体重增加是胰岛素治疗中的另一个问题Rosenstock. D体重增加及胰岛素治疗的恶性循环21体重增加及胰岛素治疗的恶性循环21正确看待胰岛素治疗相关的体重增加马学毅主编.现代糖尿病诊断治疗学.2007年9月第1版.22正确看待胰岛素治疗相关的体重增加马学毅主编.现代糖

7、尿病诊断治不只胰岛素会导致体重增加UKPDS Group (34). Lancet 1998; 352:854865.治疗导致的体重增加10.0体重变化 (kg)5.0-2.52.507.5036912随机后年数氯磺丙脲格列本脲二甲双胍胰岛素常规治疗23不只胰岛素会导致体重增加UKPDS Group (34). 解决方案中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）马学毅主编.现代糖尿病诊断治疗学.2007年9月第1版.24解决方案中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）24内容25内容25肿瘤是2型糖尿病的主要死因之一ADSS(亚伯达糖尿病监测系统) www.albertadiabet

8、es.ca流行病学研究Lin et al. Ann Fam Med 200926肿瘤是2型糖尿病的主要死因之一ADSS(亚伯达糖尿病监测系统荟萃分析发现糖尿病肿瘤发生风险增加胰腺癌（Huxley，Br J Cancer，2005）；N=36结肠直肠癌（Larsson，J Natl Can Inst，2005）；N=15膀胱癌（Larsson，Diabetologia 2006）；N=16前列腺癌（Kasper，Cancer Epi 2006）；N=19肝癌（EI-Serag et al ，2006）；N=20乳腺癌（Larsson，Int J Can，2007）；N=20子宫内膜癌（Fribe

9、rg，Diabetologia 2007）；N=16非霍奇金淋巴瘤（Mitri et al，2008）；N=527荟萃分析发现糖尿病肿瘤发生风险增加胰腺癌（Huxley，BrDiabetologia 在线发表的 4篇文章使焦点汇聚到胰岛素治疗及肿瘤的关系使用人胰岛素或胰岛素类似物治疗的糖尿病患者恶性肿瘤的风险：队列研究甘精胰岛素的使用和短期恶性肿瘤的发病率瑞典基于人群的随访研究苏格兰甘精胰岛素的使用和肿瘤发病率：苏格兰糖尿病研究流行病学组的研究降糖药物治疗对2型糖尿病肿瘤风险的影响28Diabetologia 在线发表的 4篇文章使焦点汇聚到糖尿病及肿瘤共同的危险因素成为研究中的混淆因素年龄种

10、族超重/肥胖/体重改变吸烟体力活动饮食饮酒血糖性别糖尿病风险增加肿瘤风险增加Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010;33:1674-85.29糖尿病及肿瘤共同的危险因素成为研究中的混淆因素年龄种族超重不同降糖药物的肿瘤发生风险Currie CJ et al. Diabetologia, 2009; 52(9):1766-1777.回顾性队列研究，UK THIN：二甲双胍作为参照组，磺脲类、胰岛素治疗都增加肿瘤发生风险，磺脲联合二甲双胍治疗肿瘤发生风险降低（N=62,809）30不同降糖药物的肿瘤发生风险Currie CJ et al. 二甲双胍降低肿瘤死

11、亡率，胰岛素增加肿瘤死亡率Bowker SL et al. Diabetologia2010Aug;53(8):1631-7二甲双胍未使用胰岛素（参照）3年 3-11年12年 10309例新使用二甲双胍和磺脲类的患者，从1991年1月到1996年12月，随访5.4（1.9）年，调整了年龄、性别、慢性病评分后，以单用磺脲类的作为参照组，二甲双胍的肿瘤死亡率风险是0.80，根据胰岛素的年用量的胰岛素相关肿瘤死亡风险分别是2.22、3.33和6.4.31二甲双胍降低肿瘤死亡率，胰岛素增加肿瘤死亡率Bowker BMI每增加5kg/m2，一些肿瘤发生风险显著增加子宫内膜癌胆囊癌食管腺癌肾癌白血病甲状腺

12、癌绝经后乳腺癌胰腺癌多发性骨髓瘤结肠癌非霍奇金淋巴瘤肝癌胃癌卵巢癌直肠癌恶性黑色素瘤绝经前乳腺癌肺癌食管鳞癌食管腺癌甲状腺癌结肠癌肾癌肝癌恶性黑色素瘤多发性骨髓瘤直肠癌胆囊癌白血病胰腺癌非霍奇金淋巴瘤前列腺癌胃癌肺癌食管鳞癌Renehan et al ，Lancet 200832BMI每增加5kg/m2，一些肿瘤发生风险显著增加子宫内膜肿瘤发生风险随血糖水平升高而升高Yang et al. Diabetes 2010; 59:1254-126033肿瘤发生风险随血糖水平升高而升高Yang et al. Di2010年ADA/ACS 糖尿病和肿瘤的联合专家声明尚不清楚糖尿病和肿瘤的相关性是：直接

13、的 (例如，由于高血糖)及潜在因素相关 (例如，胰岛素抵抗或高胰岛素血症)共同危险因素引起, 比如肥胖不清楚糖尿病病程的重要性长期降糖治疗使这一关系更为复杂糖尿病患者应该：摄入健康的饮食和进行体育锻炼按照年龄/性别进行常见肿瘤的合适的筛查保持良好的血糖控制仍是先决条件普通的患者，选择降糖治疗时，对肿瘤风险的考虑不是有效的标准。Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010;33:1674-85.342010年ADA/ACS 糖尿病和肿瘤的联合专家声明尚不清糖尿病治疗及肿瘤风险Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010;33:1

14、674-85.35糖尿病治疗及肿瘤风险Giovannucci E et al.联合二甲双胍治疗是否一个不错的选择？36联合二甲双胍治疗是否一个不错的选择？36内容37内容37年胰岛素水平胰岛素抵抗B细胞衰退250200150100500相应B细胞功能 (%)临床表现 肥胖IGTT2DM 血糖控制不佳105051015203025糖尿病并发症风险胰岛素抵抗 肝糖生成外周组织的血糖消耗胰岛素分泌缺陷 B细胞功能 胰岛素分泌IGT = impaired glucose toleranceBergenstal RM. In: Int. Textbook of Diabetes Mellitus, th

15、ird edition: John Wiley & Sons; 2004: p9951015.胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病全程38年胰岛素水平胰岛素抵抗B细胞衰退250相应B细临床表现 大部分2型糖尿病患者都存在胰岛素抵抗胰岛素抵抗&胰岛素分泌少(54%)胰岛素抵抗&高胰岛素分泌(29%)胰岛素敏感&胰岛素分泌好(1%)胰岛素敏感&胰岛素低分泌(16%)83%Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.39大部分2型糖尿病患者都存在胰岛素抵抗胰岛素抵抗&胰岛素分泌少判断是否存在胰岛素抵抗病史及体格检查肥胖，尤其是中心性肥胖和IR有关超重或肥胖：

16、 BMI25Kg/中心性腹部脂肪是IR更强大的决定因素腰臀比（WHR）：能够反映局部体脂，是判断临床类型的重要指标 WHR 白种人男性大于1，女性大于0.85被定义为腹部脂肪堆积。亚洲人男性为0.95，女性为0.8胰岛素治疗反应内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低实验室检查40判断是否存在胰岛素抵抗病史及体格检查40识别胰岛素抵抗个体的研究41例2型糖尿病患者以双能X线吸收法（DXEA）测定全身脂肪百分比（BF%）及局部脂肪百分比同时测定身高、体重，计算体重指数（BMI）测定腰围、臀围，并计算其比值（WHR）以生物电阻抗法体脂测定仪（TANITA仪）测定BF%以空腹血糖与胰岛素乘积的倒数（

17、取自然对数LnIAI）作为IR 指标许雯等. 中国糖尿病杂志 2003, 11(2): 88-91.41识别胰岛素抵抗个体的研究41例2型糖尿病患者以双能X线吸收法腹型肥胖者胰岛素抵抗明显结论2型糖尿病患者存在腹型肥胖，则胰岛素抵抗明显BMI仍是反映胰岛素抵抗的较佳指标结果2型糖尿病患者腹型肥胖组LnIAI明显低于非腹型肥胖组腹型肥胖组中BMI与LnIAI相关，相关系数r=-0.488，p=0.021非腹型肥胖组中各指标与LnIAI均不相关许雯等. 中国糖尿病杂志 2003, 11(2): 88-91.42腹型肥胖者胰岛素抵抗明显结论2型糖尿病患者存在腹型肥胖，则肥胖者是否可以使用胰岛素治疗？

18、吴贵福等. 陕西医学杂志 2008, 37(10): 1412-1413.初诊的T2DM共43例未服用促胰岛索分泌药物FPG13.9 mmol/L年龄34.2士15.6岁，病程4.3士2.1月)；BMI 29.5士5.3kg/m2；FPG 18.3士6mmol/L；HbA1c(%)10.8士0.5血糖控制平稳后并FPG13.9 mmol/L时行OGTT-INS释放试验按糖尿病标准热卡饮食，体力活动相对固定,应用胰岛素治疗23月，方案根据病人的实际情况而定每日监测空腹和三餐后2h血糖如FPG高检测10am和3pm的血糖根据血糖调整胰岛素用量记录血糖达标的时间胰岛素用量3月后停用胰岛素复查FPG、

19、PBG、HbAlc、BMI、腰围再行OGTT-INS释放试验随诊：停药追踪并监测血糖，并按血糖结果不同处理(失败者加用口服降糖药，成功者继续监测血糖)继续饮食和运动疗法血糖达标标准：空腹末稍血糖6.5 mmol/L，餐后2h血糖9 mmol/L治疗成功：停胰岛素1周内血糖达标治疗失败：1周3次以上血糖不达标43肥胖者是否可以使用胰岛素治疗？吴贵福等. 陕西医学杂志 20治疗后BMI和腰围都有下降-3.8%-9.4%治疗达标时间8.1士3.6 d；达标时胰岛素用量43.3士8.6U/d吴贵福等. 陕西医学杂志 2008, 37(10): 1412-1413.44治疗后BMI和腰围都有下降-3.8

20、%-9.4%治疗达标时间8改善了胰岛素的不适当高分泌吴贵福等. 陕西医学杂志 2008, 37(10): 1412-1413.复诊39例其中32例成功者仅用饮食和运动，就能达到很好的血糖控制；最长者已4年不需用药物4例失败者，也仅用1种口服降糖药，就能达到良好控制(二甲双胍或阿卡波糖)4例治疗失败者饮食控制欠严格，且饮食和活动欠规律。45改善了胰岛素的不适当高分泌吴贵福等. 陕西医学杂志 2008内容46内容46NPH vs.长效胰岛素类似物血糖控制无明显差别甘精胰岛素 vs NPH地特胰岛素 vs NPH血糖 HbA1c 0.00%0.08% (NPH更佳)体重 - 0.28 kg (无显著

21、性)- 1.2 kg (显著)严重低血糖无区别无区别任何类型低血糖OR 0.74 95% CI 0.63 - 0.89OR 0.5195% CI 0.35 - 0.76生活质量无详细资料无详细资料总结 甘精胰岛素及地特胰岛素及NPH在血糖控制方面无明显差别在低血糖发生方面略优于NPHNICE clinical guidelines 87. .uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload 47NPH vs.长效胰岛素类似物血糖控制无明显差别甘精胰岛素我们可以为减少这个事件支付多少/how-to-tackle-hunger-

22、hypoglycaemic-headaches/ 低血糖症状包括：出汗疲劳虚弱头痛手抖饥饿48我们可以为减少这个事件支付多少http:/www.maga 质量调整生命年- QALY评价有效性的一个普遍性标准而非疾病特异性标准从药物经济学的角度思考49 质量调整生命年- QALY从药物经济学的角度思考49费用差值QALY差值ICER=医药经济学评估经常采用增量成本收益比（ICER）来表征评价结果，即：成本差值/效果差值，而效果通常采用健康调整生命年（QALYs）为指标欲获得QALYs的增加需增加的花费是多少？50费用差值QALY差值ICER=医药经济学评估经常采用增量成本费用支付构成51费用支付

23、构成51昂贵的代价甘精胰岛素NPH净值地特胰岛素NPH净值QALYs8.2588.2530.0068.2598.2530.006药物费用772759461780858559462638总费用18,77816,980179819,62116,9802,641每QALY的费用320,029417,625以一个有合并症BMI 30 kg/m2的男性为例：使用甘精胰岛素，每增加一个质量调整生命年需多花费 320,029使用地特胰岛素，每增加一个质量调整生命年需多花费417,625Health Technology Assessment 2010, Vol 14; No. 36.52昂贵的代价甘精胰岛素

24、NPH净值地特胰岛素NPH净值QALYs对UK来说哪里是可接受的阈值?而胰岛素类似物的位置又在哪里？Copyright 2009 - 2010 NICE阴影下具有较好成本效益费用 ()有效性 (QALYs)NICE阈值 每 QALY约 20,000 到 30,000长效胰岛素类似物53对UK来说哪里是可接受的阈值?而胰岛素类似物的位置又在哪里长效胰岛素类似物的使用被UK指南限定NICE clinical guidelines 87. .uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload 54长效胰岛素类似物的使用被UK指南限定

25、NICE clinica在国外，其他胰岛素类似物的使用也受到严格限制国家胰岛素类似物使用政策德国因IQWIG（德国药物评价局）的评审和胰岛素类似物巨大的额外支出，取消了对胰岛素类似物的报销英国胰岛素类似物只用于特定的病人，包括：需要他人帮助注射胰岛素的患者反复发生症状性低血糖并且生活受到严重影响的患者澳大利亚胰岛素类似物的制药公司同意降价之后才予报销55在国外，其他胰岛素类似物的使用也受到严格限制国家胰岛素类似“像世界上所有国家的公立或私立健康保障体系一样，NHS必须设定首要保障对象并权衡各种选择。需要关注的问题不是是否有选择，而是如何做出选择。世界上任何一种服务、保障、教育、健康体系都是如此

26、。” 英国国会健康事务委员会我们无法负担所有有效的治疗56“像世界上所有国家的公立或私立健康保障体系一样，NHS必须设作为发展中国家，该如何选择？发达国家发展中国家人胰岛素还是胰岛素类似物？57作为发展中国家，该如何选择？发达国家发展中国家人胰岛素还是胰中国沉重的社会经济负担中国糖尿病社会经济影响研究. 2010每年的花费超过1734亿元58中国沉重的社会经济负担中国糖尿病社会经济影响研究. 2010 根据RMS数据推算，如果全部使用人胰岛素治疗，国家和患者每年将节省支出20亿元！ 这足够为超过70万名患者提供免费胰岛素治疗！59 根据RMS数据推算，如果全部使用人胰岛素治疗，国家和我国医保目

27、录对类似物的报销严格限制分类编号中文名称备注甲类339动物源胰岛素乙类340重组人胰岛素乙类341超短效人胰岛素类似物 限反复发作低血糖的1型、脆性糖尿病乙类342长效人胰岛素类似物 限反复发作低血糖或有重度合并症的老 年糖尿病患者“备注”栏标有“ ”的药品，因其组成和适应症类似而进行了归类，所标注的名称为一类药品的统称 60我国医保目录对类似物的报销严格限制分类编号中文名称备注甲类3其实，人胰岛素有很多优势人胰岛素61其实，人胰岛素有很多优势人胰岛素61人胰岛素及胰岛素类似物疗效相当人胰岛素胰岛素类似物研究数N (类似物)N (人胰岛素)p常规/预混胰岛素门冬胰岛素/预混66154160.1

28、7常规/预混胰岛素赖脯胰岛素/预混11154015530.53CADTH：Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，加拿大药品与卫生技术局CADTH分析：常规/预混人胰岛素疗效（包括HbA1c降幅）与胰岛素类似物无显著差异62人胰岛素及胰岛素类似物疗效相当人胰岛素胰岛素类似物研究数N 人胰岛素及胰岛素类似物低血糖风险相当低血糖人胰岛素对照组研究数事件/N (人胰岛素)事件/N（类似物）RRP值常规/预混Aspart/Aspart mix4150/299266/4981.010.88NPH甘精胰岛素755/145129/14150.

29、660.31低血糖实验组对照组研究数样本量 (人胰岛素)样本量 (类似物)P值人胰岛素速效类似物5131513020.25人胰岛素长效类似物8CADTH 分析：Cochrane 荟萃：结论：常规、预混人胰岛素与胰岛素类似物的低血糖风险无显著差异63人胰岛素及胰岛素类似物低血糖风险相当低血糖人胰岛素对照组研究人胰岛素的过敏反应远少于胰岛素类似物近年胰岛素类似物的过敏反应的病例报道1Barranco R, Herrero T, Tornero P, et al . Systemic allergic reaction by human insulin analogJ. Allergy , 2003 ,58 : 536-5372HISOY